作为酪氨酸激酶抑制剂的4－(N－苯氨基)－喹唑啉/喹啉

摘要

本发明是关于通式(1)的双环杂环，其中R^a、R^b、R^c、R^d及X均如权利要求1所定义，其互变体，立体异构物、其混合物及其盐，尤其是具有有价值的药物性质的与无机或有机酸的生理上可接受的盐，尤其是对由酪氨酸激酶调节的信号转导的抑制作用，本发明也涉及双环杂环在治疗疾病中的用途，尤其是癌症，以及良性前列腺增生(BPH)、肺部及呼吸道疾病，并还涉及双环杂环的制备。

主权项

1.一种下列通式的双环杂环基其中Ra代表氢原子或C1-4-烷基，Rb代表苯基或1-苯基乙基，其中的苯基核在各例中可以R1至R3取代，且R1及R2可相同或不同，且在各例中代表氢、氟、氯、溴或碘原子，C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C2-3-烯基或C2-3-炔基，芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，杂芳基、杂芳氧基、杂芳基甲基或杂芳基甲氧基，以1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，或氰基、硝基或氨基，及R3代表氩、氟、氯或溴原子，或甲基或三氟甲基，Rc代表环丁基、环戊基或环己基，其各为R4-N-R5基取代，且其中R4代表氢原子或C1-3-烷基，且R5代表氢原子或C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基-C1-3-烷基、吡咯烷-1-基羰基-C1-3-烷基、哌啶-1-基羰基-C1-3-烷基、高哌啶-1-基羰基-C1-3-烷基、吗啉-4-基羰基-C1-3-烷基、高吗啉-4-基羰基-C1-3-烷基、哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基、高哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基或4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基，羟基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷基氧基-羰基氨基-C2-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氨基-C2-4-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-C2-4-烷基，C1-3-烷基羰基氨基-C2-4-烷基、氨基羰基氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氨基羰基氨基-C2-4-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-羰基氨基-C2-4-烷基、吡咯烷-1-基羰基氨基-C2-4-烷基、哌啶-1-基羰基氨基-C2-4-烷基、吗啉-4-基羰基氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C2-4烷基、或C1-3-烷基磺酰基氨基-C2-4-烷基，(2-氧代-吡咯烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代哌啶-1-基)-C2-4-烷基、(3-氧代-吗啉-4-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-咪唑烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-3-C1-3-烷基-咪唑烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-C2-4-烷基、或(2-氧代-3-C1-3-烷基-六氢嘧啶-1-基)-C2-4-烷基，C1-4-烷基磺酰基、氯-C1-4-烷基磺酰基、溴-C1-4-烷基磺酰基、氨基-C1-4-烷基磺酰基、C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基磺酰基、二-(C1-3-烷基)氨基-C1-4-烷基磺酰基、(吡咯烷-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(哌啶-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(高哌啶-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(吗啉-4-基)-C1-4-烷基磺酰基、(高吗啉-4-基)-C1-4-烷基磺酰基、(哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(高哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、或(4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基，C1-4-烷基氧基羰基，甲酰基、C1-4-烷基-羰基、C1-3-烷氧基-C1-4-烷基-羰基、四氢呋喃羰基、四氢吡喃羰基、氨基-C1-4-烷基-羰基、C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基-羰基、二-(C1-3-烷基)氨基-C1-4-烷基-羰基、吡咯烷-1-基-C1-4-烷基-羰基、哌啶-1-基-C1-4-烷基-羰基、(高哌啶-1-基)-C1-4-烷基-羰基、吗啉-4-基-C1-4-烷基-羰基、(高吗啉-4-基)-C1-4-烷基-羰基、(哌嗪-1-基)-C1-4-烷基-羰基、(4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基)-C1-4-烷基-羰基、(高哌嗪-1-基)-C1-4-烷基-羰基、(4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基、)-C1-4-烷基-羰基、或C1-3-烷基磺酰基-C1-4-烷基-羰基，氰基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基、(C1-3-烷氧基-C2-4-烷基)氨基羰基、N-(C1-3-烷基)-N-(C1-3烷基氧基-C2-4-烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、高吗啉-4-基羰基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基羰基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基、高哌嗪-1-基羰基、4-C1-3-烷基.高哌嗪-1-基羰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基-磺酰基、吡咯烷-1-基-磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、高哌啶-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、高吗啉-4-基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基磺酰基、高哌嗪-1-基磺酰基或4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基磺酰基，环丁基、环戊基或环己基，其在各例中以R6基取代，其中R6代表2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-3-C1-3-烷基-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基或2-氧代-3-C1-3-烷基-六氢嘧啶-1-基，氮杂环丁烷-3-基，其在1位置处以R5基取代，其中R5的定义如前，吡咯烷-3-基，其在1位置处以R5基取代，其中R5基的定义如前，哌啶-3-基，其在1位置处以R5基取代，其中R5基的定义如前，哌啶-4-基，其在1位置处以R5基取代，其中R5基的定义如前，或四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，Rd代表氢原子或氟、氯或溴原子，羟基，C1-4-烷基氧基，以1至3个氟原子取代的甲氧基、以1至5个氟原子取代的乙氧基，以R6或R7基取代的C2-4-烷基氧基，其中R6的定义如前，及R7代表羟基、C1-3-烷基氧基、C3-6-环烷基氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3，2，1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3，2，1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或C1-3-烷基-高哌嗪-1-基，或甲酰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基羰基氨基、C1-4-烷基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-3-烷基氨基羰基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基氧基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基氧基，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-4-基氧基，四氢呋喃基-C1-4-烷基氧基或四氢吡喃基-C1-4-烷基氧基，C1-4-烷氧基，其可以在1位置处以R8基取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基取代，其中R8代表氢原子或C1-3-烷基，或C1-4-烷氧基，其可以在4位置处以R8基取代的吗啉基取代，其中的R8的定义如前，及X代表以氰基取代的甲川或氮原子，且上述基的定义中提及的芳基在各例中是指以R9单-或二取代的苯基，且取代基可相同或不同，且R9代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子，或C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷基氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基，上述基的定义中提及的杂芳基在各例中是指吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中上述杂芳基各以R9基单-或二取代，且取代基可相同或不同，且R9 的定义如前，及上述的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基在各例中可以一或二个C1-3-烷基取代，且除非另有说明，否则上述烷基可为直链或支链，其条件为不包含化合物4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐。