双重作用的抗高血压药剂

摘要

本发明涉及具有式(I)的化合物及其医药上可接受的盐，其中：Ar、r、Y、Z、Q、W、X、和R^5-7均如说明书中所定义。这些化合物具有AT₁受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；及用于制备所述化合物的方法和中间体。

主权项

1、一种式I化合物：其中：r是0、1或2；Ar选自：R1选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、R1a是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、R1aa是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR1abR1ac、或-CH(NH2)CH2COOCH3；R1ab和R1ac独立地选自H、-C1-6烷基、和苄基，或一起作为-(CH2)3-6-；R1b是R1c或-NHC(O)R1c；R1c是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-O-R1ca、-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc、-C0-4亚烷基芳基或-C0-4亚烷基杂芳基；R1ca是H、-C1-6烷基、或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；R1cb和R1cc独立地选自H和-C1-6烷基，或一起作为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-；R1d是H、R1c、-C(O)R1c、或-C(O)NHR1c；R1e是-C1-4烷基或芳基；Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-N-、Z是-C(R3)-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-N-且W是一键结；Y是-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-N-且W是一键结；或者Y是-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-C(R2)-且W是-C(O)-；R2选自H、卤基、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-CN、-C(O)R2a、-C0-5亚烷基-OR2b、-C0-5亚烷基-NR2cR2d、-C0-3亚烷基芳基、和-C0-3亚烷基-杂芳基；其中R2a选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OR2b和-NR2cR2d；R2b选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-1亚烷基芳基；且R2c和R2d独立地选自H、-C1-4烷基、和-C0-1亚烷基芳基；R3选自-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-10炔基、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、-C2-3亚烯基-C3-7环烷基、-C2-3亚炔基-C3-7环烷基、-C0-5亚烷基-NR3a-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-S-C1-5亚烷基-R3b、和-C0-3亚烷基芳基；其中R3a选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、和-C0-3亚烷基芳基；且R3b选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、和芳基；X是-C1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替，其中R4a选自H、-OH、和-C1-4烷基；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH、和-C0-3亚烷基-S-SR5j；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基、-C0-6亚烷基杂芳基、-C0-6亚烷基吗啉、-C0-6亚烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa，其中aa是氨基酸侧链、-2-吡咯烷、-C0-6亚烷基-OR5ab、-O-C0-6亚烷基芳基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C1-6烷基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C0-6亚烷基芳基、或-O-C1-2亚烷基-OC(O)O-C1-6烷基；R5ab是H或-C1-6烷基；R5b是H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5ba是H、-C1-6烷基、芳基、-OCH2-芳基、-CH2O-芳基、或-NR5bbR5ba；R5bb和R5bc独立地选自H和-C1-4烷基；R5c是H、-C1-6烷基、或-C(O)-R5ca；R5ca是H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、芳基、或杂芳基；R5d是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-NR5daR5db、-CH2SH、或-O-C1-6烷基；R5da和R5db独立地选自H和-C1-4烷基；R5e是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、R5ea是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR5ebR5ec、或-CH(NH2)CH2COOCH3；R5eb和R5ec独立地选自H、-C1-4烷基、和-C1-3亚烷基芳基，或一起作为-(CH2)3-6-；R5f是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基-NR5faR5fb、或-C1-3亚烷基(芳基)-C0-3亚烷基-NR5faR5fb；R5fa和R5fb独立地选自H和-C1-4烷基；R5g是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、或-CH2-O-(CH2)2-O-CH3；R5h是H或-C1-4烷基；R5i是H、-C1-4烷基、或-C0-3亚烷基芳基；且R5j是-C1-6烷基、芳基、或-CH2CH(NH2)COOH；R6选自-C1-6烷基、-CH2O(CH2)2-O-CH3、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R7是H或与R6一起形成-C3-8环烷基；其中：-(CH2)r-中的每个-CH2-基团任选地经1个或2个独立地选自-C1-4烷基和氟的取代基取代；Ar中的每一环及R1-3和R5-6中的每一芳基和杂芳基任选地经1个至3个独立地选自下述的取代基取代：-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任选地经1个至5个氟原子取代；X中的每一碳原子任选地经一个或多个R4b基团取代且X中的一个-CH2-部分可经选自-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-、和-CH＝CR4d-的基团代替；其中R4b选自-C0-5亚烷基-COOR4c、-C1-6烷基、-C0-1亚烷基-CONH2、-C1-2亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基、和羟基苄基，其中R4c是H或-C1-4烷基；且R4d选自-CH2-2-噻吩和苯基；R1-3、R4a-4d、和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代；及其医药上可接受的盐。