用作抗肿瘤剂的法呢基蛋白质转移酶抑制剂

摘要

本发明公开了以式(1.0)表示的新三环化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。此化合物可用于抑制法呢基蛋白质转移酶。本发明还公开了包含式1.0化合物的药物组合物。本发明也公开了使用式(1.0)化合物治疗癌症的方法。

主权项

1.下式化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：a、b、c及d中之一表示N或N⁺O^-，而其余a、b、c及d基团表示碳，其中各碳具有结合在该碳上的R¹或R²基团；或各a、b、c及d为碳，其中各碳具有结合在该碳上的R¹或R²基团；虚线(---)表示任选的键；当该任选的键(至C11)不存在时，X表示N或CH，而当该任选的键(至C11)存在时，X表示C；当碳原子5(意即C-5)与碳原子6(意即C-6)之间存在任选的键时，则只有一个A取代基结合在C-5上，及只有一个B取代基结合在C-6上，且A或B不为H；当碳原子5与碳原子6之间不存在任选的键时，则有两个A取代基结合在C-5上，其中各A取代基是独立选择的，及有两个B取代基结合在C-6上，其中各B取代基是独立选择的，且其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个为H，而其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个不为H；A与B独立地选自：(1)-H；(2)-R⁹；(3)-R⁹-C(O)-R⁹；(4)-R⁹-CO₂-R^9a；(5)-(CH₂)_pR²⁶；(6)-C(O)N(R⁹)₂，其中各R⁹相同或不同；(7)-C(O)NHR⁹；(8)-C(O)NH-CH₂-C(O)-NH₂；(9)-C(O)NHR²⁶；(10)-(CH₂)_pC(R⁹)-O-R^9a；(11)-(CH₂)_p-1CH(R⁹)₂，其条件是p不为0，且其中各R⁹相同或不同；(12)-(CH₂)_pC(O)R⁹；(13)-(CH₂)_pC(O)R^27a；(14)-(CH₂)_pC(O)N(R⁹)₂，其中各R⁹相同或不同；(15)-(CH₂)_pC(O)NH(R⁹)；(16)-(CH₂)_pC(O)N(R²⁶)₂，其中各R²⁶相同或不同；(17)-(CH₂)_pN(R⁹)-R^9a；(18)-(CH₂)_pN(R²⁶)₂，其中R²⁶相同或不同；(19)-(CH₂)_pNHC(O)R⁵⁰；(20)-(CH₂)_pNHC(O)₂R⁵⁰；(21)-(CH₂)_pN(C(O)R^27a)₂，其中各R^27a相同或不同；(22)-(CH₂)_pNR⁵¹C(O)R²⁷；(23)-(CH₂)_pNR⁵¹C(O)R²⁷，其中R⁵¹不为H，且R⁵¹与R²⁷和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；(24)-(CH₂)_pNR₅₁C(O)NR²⁷；(25)-(CH₂)_pNR⁵¹C(O)NR²⁷，其中R⁵¹不为H，且R⁵¹与R²⁷和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；(26)-(CH₂)_pNR⁵¹C(O)N(R^27a)₂，其中各R^27a相同或不同；(27)-(CH₂)_pNHSO₂N(R⁵¹)₂，其中各R⁵¹相同或不同；(28)-(CH₂)_pNHCO₂R⁵⁰；(29)-(CH₂)_pNC(O)NHR⁵¹；(30)-(CH₂)_pCO₂R⁵¹；(31)-NHR⁹；(32)其中R³⁰与R³¹相同或不同，且各p是独立选择的；其条件是对每一个基团而言，当R³⁰或R³¹中之一选自：-OH、＝O、-OR^9a、-NH₂、-NHR^9a、-N(R^9a)₂、-N₃、-NHR^9b及-N(R^9a)R^9b时，则其余R³⁰或R³¹选自：H、烷基、芳基及芳烷基；(33)其中R³⁰、R³¹、R³²及R³³相同或不同；其条件是当R³⁰或R³¹中之一选自：-OH、＝O、-OR^9a、-NH₂、-NHR^9a、-N(R^9a)₂、-N₃、-NHR^9b及-N(R^9a)R^9b时，则其余R³⁰或R³¹选自：H、烷基、芳基及芳烷基；且其条件是当R³²或R³³中之一选自：-OH、＝O、-OR^9a、-NH₂、-NHR^9a、-N(R^9a)₂、-N₃、-NHR^9b及-N(R^9a)R^9b时，则其余R³²或R³³选自：H、烷基、芳基及芳烷基；(34)-烯基-CO₂R^9a；(35)-烯基-C(O)R^9a；(36)-烯基-CO₂R⁵¹；(37)-烯基-C(O)-R^27a；(38)(CH₂)_p-烯基-CO₂-R⁵¹；(39)-(CH₂)_pC＝NOR⁵¹；及(40)-(CH₂)_p-邻苯二甲酰亚胺；p为0、1、2、3或4；各R¹与R²独立地选自：(1)H；(2)卤素；(3)-CF₃；(4)-OR¹⁰；(5)-COR¹⁰；(6)-SR¹⁰；(7)-S(O)_tR¹⁵，其中t为0、1或2；(8)-N(R¹⁰)₂；(9)-NO₂；(10)-OC(O)R¹⁰；(11)-CO₂R¹⁰；(12)-OCO₂R¹⁵；(13)-CN；(14)-NR¹⁰COOR¹⁵；(15)-SR¹⁵C(O)OR¹⁵；(16)-SR¹⁵N(R¹³)₂，其条件是-SR¹⁵N(R¹³)₂中的R¹⁵不为-CH₂，且其中各R¹³独立地选自：H与-C(O)OR¹⁵；(17)苯并三唑-1-基氧基；(18)四唑-5-基硫基；(19)被取代的四唑-5-基硫基；(20)炔基；(21)烯基；及(22)烷基，该烷基或烯基任选被卤素、-OR¹⁰或-CO₂R¹⁰取代；R³与R⁴相同或不同，且各独立地表示H，及R¹与R²的任何取代基；R⁵、R⁶、R⁷及R^7a各独立地表示：H、-CF₃、-COR¹⁰、烷基或芳基，该烷基或芳基任选被-S(O)_tR¹⁵、-NR¹⁰COOR¹⁵、-C(O)R¹⁰或-CO₂R¹⁰取代，或R⁵与R⁶一起表示＝O或＝S；R⁸选自：H，和R⁹选自：(1)未被取代的杂芳基；(2)被取代的杂芳基；(3)芳基烷氧基；(4)被取代的芳基烷氧基；(5)杂环烷基；(6)被取代的杂环烷基；(7)杂环烷基烷基；(8)被取代的杂环烷基烷基；(9)未被取代的杂芳烷基；(10)被取代的杂芳烷基；(11)未被取代的杂芳基烯基；(12)被取代的杂芳基烯基；(13)未被取代的杂芳基炔基；及(14)被取代的杂芳基炔基；其中该被取代的R⁹基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；(2)-CO₂R¹⁴；(3)-CH₂OR¹⁴；(4)卤素；(5)烷基；(6)氨基；(7)三苯甲基；(8)杂环烷基；(9)环烷基；(10)芳烷基；(11)杂芳基；(12)杂芳烷基，及(13)其中R¹⁴独立地选自：H；烷基；芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；R^9a选自：烷基与芳烷基；R^9b选自：(1)-C(O)R^9a；(2)-SO₂R^9a；(3)-C(O)NHR^9a；(4)-C(O)OR^9a；及(5)-C(O)N(R^9c)₂；各R^9c独立地选自：H、烷基及芳烷基；R¹⁰选自：H；烷基；芳基及芳烷基；R¹¹选自：(1)烷基；(2)被取代的烷基；(3)未被取代的芳基；(4)被取代的芳基；(5)未被取代的环烷基；(6)被取代的环烷基；(7)未被取代的杂芳基；(8)被取代的杂芳基；(9)杂环烷基；(10)被取代的杂环烷基；(11)未被取代的烯基；(12)-N(烷基)₂，其中各烷基是独立选择的；(13)未被取代的芳烷基；及(14)被取代的芳烷基；其中该被取代的烷基R¹¹基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；(2)卤素；及(3)-CN；且其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R¹¹基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；(2)卤素；及(3)烷基；且其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代的芳烷基R¹¹基团的芳基部分被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；(2)卤素；(3)烷基；(4)-CF₃；(5)-CN；及(6)烷氧基；R^11a选自：(1)H；(2)OH；(3)烷基；(4)被取代的烷基；(5)芳基；(6)被取代的芳基；(7)未被取代的环烷基；(8)被取代的环烷基；(9)未被取代的杂芳基；(10)被取代的杂芳基；(11)杂环烷基；(12)被取代的杂环烷基；(13)-OR^9a；(14)未被取代的芳烷基；(15)被取代的芳烷基；(16)未被取代的烯基；(17)未被取代的芳基酰基；及(18)未被取代的杂芳烷基；其中该被取代的烷基R^11a基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；(2)-CN；(3)-CF₃；(4)卤素；(5)环烷基；(6)杂环烷基；(7)芳烷基；(8)杂芳烷基；及(9)杂烯基；且其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R^11a基团是被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；(2)-CN；(3)-CF₃；(4)卤素；(5)烷基；(6)环烷基；(7)杂环烷基；(8)芳烷基；(9)杂芳烷基；(10)烯基；及(11)杂烯基；且其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R^11a基团的芳基部分具有一或多个取代基，所述取代基独立地选自：(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；(2)-CN；(3)-CF₃；(4)卤素；(5)烷基；(6)环烷基；(7)杂环烷基；(8)芳烷基；(9)杂芳烷基；(10)烯基；(11)杂烯基；(12)芳氧基；及(13)烷氧基；R¹²选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)(其中该哌啶环V如下文所述)；R¹⁵选自：烷基与芳基；R²¹、R²²及R⁴⁶独立地选自：(1)-H；(2)烷基；(3)未被取代的芳基；(4)被一或多个取代基取代的被取代芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF₃及OH；(5)未被取代的环烷基；(6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独  立地选自：烷基、卤素、-CF₃及OH；(7)下式杂芳基：和(8)下式杂环烷基：其中R⁴⁴选自：(a)-H；(b)烷基；(c)烷羰基；(d)烷氧羰基；(e)卤代烷基；及(f)-C(O)NH(R⁵¹)；(9)-NH₂，其条件是R²¹、R²²及R⁴⁶基团中只有一个可为-NH₂，且其条件是当R²¹、R²²及R⁴⁶中之一为-NH₂时，则其余基团不为-OH；(10)-OH，其条件是R²¹、R²²及R⁴⁶基团中只有一个可为-OH，且其条件是当R²¹、R²²及R⁴⁶中之一为-OH时，则其余基团不为-NH₂；及(11)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH₂，其条件是在被取代的碳上只有一个-OH或一个-NH₂基团；(12)烷氧基；或(13)R²¹与R²²和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：(a)未被取代的环烷基；(b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF₃及OH；(c)未被取代的环烯基；(d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF₃及OH；(e)杂环烷基；(f)未被取代的芳基；(g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CN、-CF₃、OH及烷氧基；及(i)杂芳基，所述杂芳基选自：和R²⁶选自：(1)-H；(2)烷基；(3)烷氧基；(4)-CH₂-CN；(5)R⁹；(6)-CH₂CO₂H；(7)-C(O)烷基；及(8)CH₂CO₂烷基；R²⁷选自：(1)-H；(2)-OH；(3)烷基；及(4)烷氧基；R^27a选自：(1)烷基；与(2)烷氧基；R³⁰、R³¹、R³²及R³³独立地选自：(1)-H；(2)-OH；(3)＝O；(4)烷基；(5)芳基；(6)芳烷基；(7)-OR^9a；(8)-NH₂；(9)-NHR^9a；(10)-N(R^9a)₂，其中各R^9a是独立选择的；(11)-N₃；(12)-NHR^9b；及(13)-N(R^9a)R^9b；R⁵⁰选自：(1)烷基；(2)未被取代的杂芳基；(3)被取代的杂芳基；及(4)氨基；其中在该被取代的R⁵⁰基团上的取代基独立地选自：烷基；卤素；及-OH；R⁵¹选自：H与烷基；且其条件是：(1)在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及(2)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及(3)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及(4)在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及(5)在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及(6)在被取代烷基部分中的同一碳原子不既被杂原子又被卤素原子取代；及(7)当A与B独立地选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)时，则R⁸不为H；及(8)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R⁸为(2.0)时，则R¹¹选自取代基(11)至(14)；及(9)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R⁸为(3.0)时，则R¹¹选自取代基(11)至(14)；及(10)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R⁸为(4.0)时，则：(a)R^11a选自取代基(13)至(18)，且R¹²如上文定义，或(b)R^11a选自取代基(1)至(12)，且R¹²选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R^11a选自取代基(13)至(18)，且R¹²选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)；及(11)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R⁸为(5.0)时，则R²¹、R²²及R⁴⁶中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及(12)当A与B中至少有一个为取代基(32)或(33)(优选为(32))，且R³⁰至R³³选自取代基(1)至(6)时，则R⁸选自：(a)(2.0)，其中R¹¹选自取代基(11)至(14)，(b)(3.0)，其中R¹¹选自取代基(11)至(14)，(c)(4.0)，其中(i)R^11a选自取代基(13)至(18)，且R¹²如上文关于式1.0所定义，或(ii)R^11a选自取代基(1)至(12)，且R¹²选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R^11a选自取代基(13)至(18)，且R¹²选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及(d)(5.0)，其中R²¹、R²²及R⁴⁶中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及(13)当A与B中至少有一个为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R³⁰至R³³中至少有一个为-NH₂，且R⁸为(2.0)时，则R⁸不为和(14)当A与B中至少有一个为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R³⁰至R³³中至少有一个为-N₃，且R⁸为(2.0)时，则R⁸不为