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Speziell für die Fusion der variablen Domäne der leichten und schweren Kette eines Antikörpers im Sinne bispezifischen „single chain variable fragment” (scFv) auch BiTe genannt wurde festgestellt, dass die rigide Tertiärstruktur der CH1 und CL Domänen innerhalb der IgG-Moleküle und folglich auch auf die Affinität der Bindedomänen (CDR1–3, je VL und VH) einen wesentlichen Einfluss besitzen. Des Weiteren werden die meisten Fusionsproteine in einem Leseraster „Frame”, C- oder N-Terminal fusioniert, das zu Einschränkungen im Proteinfaltungsverhalten kommen kann bzw. biologisch aktive Domänen innerhalb der Proteinstruktur verdeckt oder verändert sein können. Dem kann der neue heterodimere Proteinlinker für eine Vielzahl an Proteinen als molekulares Instrument für Hybridproteine bzw. zur Generierung artifizieller Proteine entgegenwirken. Der heterodimere Proteinlinker ist ein molekulares Gerüst, das der natürlichen, stabilisierenden CH1 und CL Domäne nahe kommt und erweitert. Der heterodimere Proteinlinker ermöglicht zum einen die energetisch stabile Fusion mit der ursprünglichen Rigidität der IgG Moleküle eines bzw. bis zu zwei scFv. Zum anderen können mehrere Proteine C- und N-Terminal an den Linker so fusioniert werden, dass deren korrekte Proteinfaltung beibehalten wird bzw. durch gerichtete Fusion die biologisch aktive Domäne richtig positioniert bleibt. Der heterodimere Linker eignet sich für die Fusion einer Vielzahl von Proteinen und kann deren Anwendung, beispielsweise speziell bei Verwendung von scFv, optimieren. |
