取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺及其用途

摘要

本申请涉及新型的取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酰胺、它们的制备方法、它们独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途以及它们用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防心血管疾病用的药剂的用途。

主权项

式(I)的化合物和它们的N‑氧化物、盐、溶剂合物、N‑氧化物的盐和N‑氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物其中A是CH₂、CD₂或CH(CH₃)，R¹是(C₄‑C₆)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、吡啶基或苯基，其中(C₄‑C₆)‑烷基可以被氟取代最多六次，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1至4个各自独立地选自氟、三氟甲基和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，其中吡啶基被1或2个各自独立地选自卤素、氰基和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，且其中苯基可以被1至4个各自独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₂‑C₃)‑炔基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₃‑C₅)‑环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，或可以在苯基中的两个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，R²是氢、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基甲基、环丙基、环丁基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R³是下式的基团其中*是与羰基的连接点，L^1A是键、甲烷二基、1,2‑乙烷二基或1,3‑丙烷二基，其中甲烷二基、1,2‑乙烷二基或1,3‑丙烷二基可以被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₅)‑环烷基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，L^1B是键、甲烷二基或1,2‑乙烷二基，L²是键或(C₁‑C₄)‑烷二基，其中(C₁‑C₄)‑烷二基可以被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₅)‑环烷基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，L³是键、甲烷二基或1,2‑乙烷二基，其中甲烷二基或1,2‑乙烷二基可以被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，R⁷是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、氰基、5‑至10‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个各自独立地选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、苄氧基、苯氧基、5‑或6‑元杂芳基和苯基的取代基取代，并可以被氟取代最多六次，其中苄氧基、苯氧基、5‑或6‑元杂芳基和苯基可以被1至3个各自独立地选自卤素和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基或(C₁‑C₄)‑烷氧基取代基取代，其中苯基和5‑至10‑元杂芳基可以被1至4个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₂‑C₄)‑烯基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基的取代基取代，其中(C₁‑C₄)‑烷氧基可以被羟基取代，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被氨基或羟基取代，且其中苯基可以在苯基的两个相邻碳原子上被亚甲二氧基桥或亚乙二氧基桥取代，或在L^1A不是键时可以是氟，R⁸是氢或(C₁‑C₆)‑烷基，或在L^1A不是键时可以是氟，或R⁷和R⁸与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环又可以被1或2个各自独立地选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，R⁹是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、氰基、5‑至10‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个各自独立地选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、苄氧基、苯氧基、5‑或6‑元杂芳基和苯基的取代基取代，并可以被氟取代最多六次，其中苄氧基、苯氧基、5‑或6‑元杂芳基和苯基可以被1至3个各自独立地选自卤素和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基或(C₁‑C₄)‑烷氧基取代基取代，其中苯基和5‑至10‑元杂芳基可以被1至4个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₂‑C₄)‑烯基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基的取代基取代，其中(C₁‑C₄)‑烷氧基可以被羟基取代，且其中苯基可以在苯基的两个相邻碳原子上被亚甲二氧基桥或亚乙二氧基桥取代，R¹⁰是氢或(C₁‑C₆)‑烷基，或R⁹和R¹⁰与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环又可以被1或2个各自独立地选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，或R⁷和R⁹与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环可以被1或2个(C₁‑C₄)‑烷基取代基取代，且其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环可以稠合到苯基环或吡啶基环上，所述苯基环或吡啶基环又可以被1或2个选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和三氟甲基的取代基取代，条件是R⁷和R⁸、R⁹和R¹⁰、和R⁷和R⁹基团对的不多于一个同时形成碳环或杂环，条件是R⁷和R⁹基团不同时都为苯基或5‑或6‑元杂芳基，R¹¹是氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被1或2个各自独立地选自羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，并可以被氟取代最多六次，R¹²是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₃‑C₇)‑环烷基、苯基或苄基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和苯氧基的取代基取代，且其中苯基和苄基可以被1至3个各自独立地选自卤素和三氟甲基的取代基取代，或R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成4‑至7‑元氮杂杂环，其中所述4‑至7‑元氮杂杂环可以被(C₁‑C₄)‑烷基取代，R¹³是经环碳原子键合的5‑至10‑元氮杂杂环基或经环氮原子键合的5‑或6‑元杂环基，其中经环碳原子键合的5‑至10‑元氮杂杂环基可以被1至2个三氟甲基、(C₃‑C₇)‑环烷基、氧代基和苄基取代基取代和最多四次被(C₁‑C₄)‑烷基取代和最多两次被氟取代，其中5‑至10‑元氮杂杂环基可以稠合到苯基环或吡啶基环上，所述苯基环或吡啶基环又可以被1或2个选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和三氟甲基的取代基取代，其中经环氮原子键合的5‑或6‑元杂环基可以被(C₁‑C₄)‑烷基或(C₁‑C₄)‑环烷基取代，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被二氟甲基或三氟甲基取代，或在L²是键时可以是氨基，其中氨基可以被(C₁‑C₁₀)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₃‑C₆)‑碳环基、4‑至7‑元杂环基、苯基或5‑或6‑元杂芳基取代，其中(C₁‑C₄)‑烷基羰基可以被单烷基氨基、二烷基氨基或经环氮原子键合的5‑或6‑元杂环基取代，其中经环氮原子键合的5‑或6‑元杂环基可以被氧代基取代，其中(C₃‑C₆)‑碳环基和4‑至7‑元杂环基可以被羟基取代，且其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1至3个各自独立地选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和三氟甲基的取代基取代，R¹⁴是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、‑(C=O)NR²⁴R²⁵、5‑或6‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个各自独立地选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，并可以被氟取代最多六次，其中苯基、苯氧基和苄氧基又可以被1至3个卤素取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，其中R²⁴是氢、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、芳基或萘基，其中R²⁵是氢或甲基，且其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基的取代基取代，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被氨基或羟基取代，R¹⁵是氢或(C₁‑C₆)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被羟基取代，或R¹⁴和R¹⁵与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环又可以被1或2个各自独立地选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，R¹⁶是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、5‑或6‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，并可以被氟取代最多六次，其中苯基、苯氧基和苄氧基又可以被1至3个卤素取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，且其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基的取代基取代，R¹⁷是氢或(C₁‑C₆)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被羟基取代，或R¹⁶和R¹⁷与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环又可以被1或2个各自独立地选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，条件是R¹⁴和R¹⁶基团不同时都为苯基或5‑或6‑元杂芳基，或R¹⁴和R¹⁶与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，条件是R¹⁴和R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷、和R¹⁴和R¹⁶基团对的不多于一个同时形成碳环或杂环，R¹⁸是氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被1至5个氟取代基取代，m是0、1或2，n是0或1，R¹⁹是氢、氰基或(C₁‑C₆)‑烷基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1至5个氟取代基取代，R²⁰是氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被1至5个氟取代基取代，R²¹是氢或(C₁‑C₆)‑烷基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1至5个氟取代基取代，R²²是氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被1至5个氟取代基取代，或R¹⁹和R²⁰与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环又可以被1或2个各自独立地选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，或R²¹和R²²与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环又可以被1或2个各自独立地选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，或R¹⁹和R²¹与它们相连的碳原子一起形成3‑至7‑元碳环或4‑至7元杂环，其中所述3‑至7‑元碳环和所述4‑至7元杂环又可以被1或2个各自独立地选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，条件是R¹⁹和R²⁰、R²¹和R²²、和R¹⁹和R²¹基团对的不多于一个同时形成碳环或杂环，R²³是(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、经环碳原子键合的5‑至10‑元杂环基、5‑至10‑元碳环基、苯基或5‑至10‑元杂芳基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被氰基和最多六次被氟取代，其中(C₁‑C₆)‑烷氧基可以被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、苯基或(C₂‑C₄)‑烯基取代，其中氨基羰基可以被(C₁‑C₆)‑烷基或(C₃‑C₆)‑环烷基取代，其中氨基磺酰基可以被(C₁‑C₆)‑烷基或(C₃‑C₆)‑环烷基取代，其中苯基可以被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、羟基羰基、‑(C=O)NR²⁶R²⁷、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、(C₃‑C₆)‑环烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5‑至10‑元杂芳基、4‑至7‑元杂环基和(C₃‑C₇)‑环烷基的取代基取代，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲氧基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、‑(C=O)NR²⁶R²⁷、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₃‑C₆)‑环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基的取代基取代，其中苯基可以被1至3个卤素取代基取代，其中氨基可以被1或2个各自独立地选自(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₃‑C₆)‑环烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基和甲氧基‑(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，其中(C₃‑C₆)‑环烷基可以被氨基或羟基取代，且其中R²⁶和R²⁷各自独立地为氢、(C₁‑C₄)‑烷基或(C₃‑C₇)‑环烷基，其中5‑至10‑元杂芳基可以被1至3个各自独立地选自氟、氯、氰基、(C₁‑C₆)‑烷基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、氨基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、羟基羰基、‑(C=O)NR²⁵R²⁶、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3‑噻唑‑5‑基和(C₃‑C₇)‑环烷基的取代基取代，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、羟基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5‑元杂芳基、四氢噻吩基‑1,1‑二氧化物、(C₃‑C₇)‑环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2‑氧代吡咯烷‑1‑基、哌嗪基、四氢噻吩基‑1,1‑二氧化物、硫代吗啉基‑1,1‑二氧化物和氮杂环丁烷的取代基取代，其中5‑元杂芳基可以被1至3个各自独立地选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，其中哌啶基可以被1至4个氟取代基取代，其中苯基可以被1至3个各自独立地选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基的取代基取代，其中氮杂环丁烷可以被羟基取代，其中哌嗪基可以被1至3个各自独立地选自(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基和三氟甲基的取代基取代，且其中R²⁶和R²⁷各自独立地为氢、(C₁‑C₄)‑烷基或(C₃‑C₇)‑环烷基，其中经环碳原子键合的5‑至10‑元杂环基可以被1至3个各自独立地选自氧代基、氟、三氟甲基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，其中经环碳原子键合的5‑至10‑元杂环基可以稠合到苯基环或吡啶基环上，所述苯基环或吡啶基环又可以被1至3个选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和三氟甲基的取代基取代，且其中5‑至10‑元碳环基可以被1至3个各自独立地选自三氟甲基、氟、氰基、羟基、羟基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、氨基和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被羟基或羟基羰基取代，其中5‑至10‑元碳环基可以稠合到苯基环或吡啶基环上，所述苯基环或吡啶基环又可以被1至3个选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和三氟甲基的取代基取代，R⁴是氢，R⁵是氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₂‑C₄)‑炔基、(C₁‑C₄)‑烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、氨基、4‑至7‑元杂环基或5‑或6‑元杂芳基，R⁶是氢、氰基或卤素。