| 主权项 |
1﹒一种制造化合物I之方法:式中R1系氰 基,硝基,C1─C4烷基,卤素,胺基 ,氨甲醯基,C1─C4─烷氨甲醯基或 羟亚胺甲基;及R2系氢,C1─C4─ 烷基,苯─C1─C4─烷基,羧─C1 ─C4─烷基,C1─C4─烷氧羰─C 1─C4─烷基,C1─C4─烷硫基, 羧基或C1─C4─烷氧羰基;及其7, 8─二氢衍生物,或式I*之再氢化衍生 物式中n系1,2或3;R1和R2系如 式I所界定,及此取代基─C6H4─R 1系接在5─,6─或7─位置上;其立 体异构物,此等立体异构物之混合体或其 药理上可接受盐;其包括:(a)使化合 物Ⅱ或其4,5─二氢衍生物和酸在惰性 有机溶剂,室温和反应混合物沸腾温度间 反应: 分别得到化合物I或其7,8─ 二氢衍生物,或(b)使化合物Ⅲ和硷在 惰性有机溶剂,室温和反应混合物沸腾温 度间反应(式中R2可接在含羰基碳所示 之任一碳原子上),以得式I之7,8─ 二氢衍生物,或(c)/(f)转变化合 物Ⅳ或Ⅶ或式IV之7,8─二氢衍生物 :(式中R1'为可转变成氰基)于一惰 性溶剂或溶剂混合物,任意醇及任意惰性 气压,及在低温或高温下,将R1'转变 成氧基,而分别得式中R,系氧基之式I 化合物其7,8─二氢衍生物或式I*化 合物,或(d)使化合物V:(式中R2 '及R2"中至少有一基为氢及另一基为式 I*中所定义之R2;X1系分离基)和 硷反应以得式中C6H4─R1接在5─ 位置或X,系=CH─COOH或其低级 烷酯,R2'系氢及R2"如式I*中所述 之式I*化合物;和硷反应以得式中C6 H4─R1接在5─位置及6─位置被羧 甲基或C1─C4烷氧碳甲基取代之式I *化合物,两者均于对质子呈惰性之溶剂 或其 混合物或任意之上述溶剂和烷混合 液中,约─78℃─50℃间温度,惰性 气压下进行,或(e)使化合物Ⅵ环化: (式中R0系NH保护基或氢及X2系分 离基)在任意硷,惰性溶剂存在下,于室 温或低温或高温下进行以得到式I*化合 物,或(g)使化合物IX:(式中取代 基C6H4─R1及R2可接在含有羰基 碳之所示之任一碳原子上,此两基所连接 之碳原子可为相同或不同)和还原剂在惰 性溶剂存在下及室温或低温或高温下反应 ,以得到式I*化合物,或(h)使在1 ─或3─位置含有另一羧基之类似式I之 化合物或其7,8─二氢衍生物,或类似 式I*之化合物和脱羧剂于惰性溶剂存在 ,高温下反应,分别得化合物I,其7, 8─二氢衍生物,或化合物I*;其中在 开始物质式Ⅱ至Ⅶ及Ⅸ中,符号n,R1 及R2分别如式I及I*中所述;及/或 必要时,使化合物I或其7,8─二氢衍 生物于氢化触媒存在下,以氢还原成对应 之5,6,7,8─四氢衍生物式I*, 并任意同时还原取代基R1及之或R2成 为另外的R1及/或R2;及/或必要时 ,使式中R2系羧基之化合物I*和脱羧 剂反应,以得式中R2系氢之化合物I* ;及之或必要时,使所得化合物转变成系 本发明之另一化合物及之或使所得盐转变 成自由化合物或另一盐及或使自由化合物 转变成盐,及/或分离异构物混合体或消 旋物为单一异构物或消旋物及/或醯析对 映体混合物,如消旋物,成为光学异构物 。 2﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为式I*之化合物,其中n表示1,2或 3;R1为氰基,卤素,胺甲醯基或C1 ─C4烷胺甲醯基;而R2为氢,苯─C 1─C4烷基,羧─C1─C4烷基或C 1─C4烷氧羰─C1─C4─烷基;及 其立体异构物,此等立体异构物之混合体 或其药理许可盐。 3﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物为化合物I*,式中n系1,2或 3;取代基C6H4─R1系接在5─位 置;R1系氰基或溴基及接在对位上;R 2系氢,5─基,6─(C1─C4烷 氧碳甲基)或6─羧甲基;其立体异构物 ,此等立体异构物混合体,或其药理许可 盐。 4﹒根据请求专利部份第1项之制法;其特征 为式I*之化合物,其中n表示 1,2 或3,R1为C1─C4─烷基或胺基而 R2为氢,C1─C4─烷基,苯─C1 ─C4─烷基,羧─C1─C4烷基,C 1─C4─烷氧羰─C1─C4─烷基, C1─C4─烷硫基,羧基或C1─C4 ─烷氧羰基,或其中n代表1或3,R1 为氨基或低级烷胺甲醯基而R2同上界定 ,或其中n为2时,R1即代表氰基而R 2为苯─C1─C4─烷基,羧─C1─ C4烷基,C1─C4烷氧羰─C1─C 4─烷基,C1─C4─烷硫基,羧基或 C1─C4─烷氧羰基,立体异构物,或 该立体异构物之混合物或其药理上可接受 之盐类。 5﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为式Ia之化合物:式中R1系氰基,硝 基或C1─4烷基;其7,8─二氢衍生 物及制造其5,6,7,8─四氢衍生物 Ib之方法:式中R1如式Ia中所述; R2系氢,C1─C4─烷基,苯─C1 ─c4─烷基,C1─C4─烷硫基,羧 C1─C4─烷基或C1─C4─烷氧羰 ─C1─C4─烷基;其立体异构物,此 等立体异构物混合体或其药理上可接受之 盐。 6﹒根据请求专利部份第5﹒项之制法,其特 征为产物系化合物Ia,式中R1系氨基 者,及其7,8─二氢衍生物及5,6, 7,8─四氢衍生物Ib,式中R1系氰 基而R2系氢,C1─C4─烷基或C1 ─C4─烷硫基,及化合物Ia或Ib之 药理上可接受之酸加成盐。 7﹒根据请求专利部份第5﹒项之制法,其特 征为产物系化合物Ia,式中R1系氧基 ,其7,8─二氢衍生物或5,6,7, 8─四氢衍生物Ib,式中R1如式Ia 中所述,R2系氢者,或其药理许可之酸 加成盐。 8﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物系化合物Ic 式中R2'系氢,C 1─4烷基,C1─4烷硫基,或其药理 许可之酸加成盐。 9﹒根据请求专利部份第8﹒项之制法,其特 征为产物系式中R2'系氢之化合物Ic ,亦即5─(对─氰苯)─5,6,7, 8─四氢咪唑并[1,5─a]啶,或 其药理许可之酸加成盐。 10﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为用以制造5─(对─氰苯)─5,6, 7,8─四氢咪唑并[1,5─a]啶 ,其立体异构物,该立体异构物之混合物 或药理上可接受之盐。 11﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物系5─(对─氰苯)咪唑并(1, 5─a]啶,或其药理许可盐。 12﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物系5─(对─溴苯)─5,6,7 ,8─四氢咪唑并[1,5─a]啶, 其立体异构物,此等立体异构物混合体或 其药理许可盐。 13﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物系5H─5─(4─氰苯)─6, 7─二氢咯并[1,2─c]咪唑,其 立体异构物,此等立体异构物混合物或其 药理许可盐。 14﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物系5H─5─(4,氰苯)─6, 7,8,9─四氢咪唑并[1,5─a] 氮杂,其立体异构物,此等立体异构物 混合体,或其药理许可盐。 15﹒根据请求专利部份第1﹒项之制法,其特 征为产物系5─(4─氰苯)─6─二氧 羰甲基─5,6,7,8─四氢咪唑并[ 1,5─a]啶,其立体异构物,此等 立体异构物之混合体,或其药理许可盐。 16﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物系5─(4─氰苯)─6─羧甲基 ─5,6,7,8─四氢咪唑并[1,5 ─a]啶,其立体异构物,此等立体异 构物混合体,或其药理许可盐。 17﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为产物系5──5─(4─氧苯)─5 ,6,7,8─四氢咪唑并[1,5─a ]啶,其立体异构物,此等立体异构物 之混合体,或其药理许可盐。 18﹒根据请求专利部份第1项之制法,其特征 为制造7─(对─氰苯)─5,6,7, 8─四氢咪唑并[1,5─a]啶,其 立体异构物,此等立体异构物混合体或其 药理许可盐之方法19﹒化合物I: 式 中R1系氰基,硝基,C1─C4烷基, 卤素,胺基,氨甲醯基,C1─C4─烷 氨甲醯基或羟亚胺甲基;及R2系氢,C 1─C4─烷基,苯─C1─C4─烷基 ,羧─C1─C4─烷基,C1─C4─ 烷氧羰─C1─C4─烷基,C1─C4 ─烷硫基,羧基或C1─C4─烷氧羰基 ;及其7,8─二氢衍生物,或式I*之 再氢化衍生物式中n系1,2或3;R1 和R2系如式I所界定,及此取代基─C 6H4─R1系接在5─,6─或7─位 置上;其立体异构物,此等立体异构物之 混合体或其药理上可接受盐。 20﹒根据请求专利部份第19﹒项之式I*化 合物,其中n表示1,2或3;R1为氰 基,卤素,胺甲醯基或C1─C4烷胺甲 醯基;而R2为氢,苯─C1─C4烷基 ,羧─C1─C4烷基或C1─C4烷氧 羰─C1─C4─烷基;及其立体异构物 ;此等立体异构物之混合体或其药理许可 盐。 21﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物I *,式中n系1,2或3;取代基C6H 4─R1系接在5─位置;R1系氰基或 溴基及接在对位上;R2系氢,5─基 ,6─(C1─C4烷氧羰甲基)或6─ 羧甲基;其立体异构物,此等立体异构物 混合体,或其药理许可盐。 22﹒根据请求专利部份第19﹒项之式I*化 合物,其中n表示1,2或3,R1为C 1─C4─烷基或胺基而R2为氢,C1 ─C4─烷基,苯─C1─C4─烷基, 羧─C1─C4烷基,C1─C4─烷氧 羰─C1─C4─烷基,C1─C4─烷 硫基,羧基或C1─C4─烷氧羰基,或 其中n代表1或3,R1为氰基或低级烷 胺甲醯基而R2同上界定,或其中n为2 时,R1即代表氰基而R2为苯─C1─ C4─烷基,羧─C1─C4烷基,C1 ─C4─烷氧羰─C1─C4─烷基,C 1─C4─烷硫基,羧基或C1─C4─ 烷氧羰基,立体异构物,或该立体异构物 之混合物或其药理上可接受之盐类。 23﹒根据请求专利部份第19﹒项之式Ia化 合物: 式中R1系氧基,硝基或C1─ 4烷基;其7,8─二氢衍生物及其5, 6,7,8─四氢衍生物Ib之方法:式 中R1如式Ia中所述;R2系氢,C1 ─C4─烷基,苯─C1─C4─烷基, C1─C4─烷硫基,羧C1─C4─烷 基或C1─C4─烷氧羰─C1─C4─ 烷基;其立体异构物,此等立体异构物混 合体或其药理上可接受之盐。 24﹒根据请求专利部份第23﹒项之化合物I a,式中R1系氰基者,及其7,8─二 氢衍生物及5,6,7,8─四氢衍生物 Ib,式中R1系氰基而R2系氢,C1 ─C4─烷基或C1─C4─烷硫基,及 化合物Ia或Ib之药理上可接受之酸加 成盐。 25﹒根据请求专利部份第23﹒项之化合物I a,式中R1系氰基,其7,8─二氢衍 生物或5,6,7,8─四氢衍生物Ib ,式中R1如式Ia中所述,R2系氢者 ,或其药理许可之酸加成盐。 26﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物式 中R2'系氢,C1─4烷基,C1─4 烷硫基,或其药理许可之酸加成盐。 27﹒根据请求专利部份第26项之化合物,式 中R2'系氢之化合物Ic,亦即5─( 对─氰苯)─5,6,7,8─四氢咪唑 并[1,5─a]啶,或其药理许可之 酸加成盐。 28﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5─(对─氰苯)─5,6,7,8─ 四氢咪唑并[1,5─a]啶,其立体 异构物,该立体异构物之混合物或药理上 可接受之盐。 29﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5─(对─氰苯)咪唑并[1,5─a ]啶,或其药理许可盐。 30﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5─(对─溴苯)─5,6,7,8─ 四氢咪唑并[1,5─a]啶,其立体 异构物,此等立体异构物混 合体或其药 理许可盐。 31﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5H─5─(4─氰苯)─6,7─二 氢咯并[1,2─c]咪唑,其立体异 构物,此等立体异构物混合物或其药理许 可盐。 32﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5H─5(4─氰苯)─6,7,8, 9─四氢咪唑并[1,5─a]氮杂, 其立体异构物,此等立体异构物混合体, 或其药理许可盐。 33﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5─(4─氰苯)─6─乙氧羰甲基─ 5,6,7,8─四氢咪唑并[1,5─ a]啶,其立体异构物,此等立体异构 物之混合体,或其药理许可盐。 34﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5─(4─氰苯)─6─羧甲基─5, 6,7,8─四氢咪唑并[1,5─a] 啶,其立体异构物,此等立体异构物混 合体,或其药理许可盐。 35﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系5──5─(4─氰苯)─5,6, 7,8─四氢咪唑并[1,5─a]啶 ,其立体异构物,此等立体异构物之混合 体,或其药理许可盐。 36﹒根据请求专利部份第19﹒项之化合物, 系(对─氰苯)─5,6,7,8─四氢 咪唑并[1,5─a)啶,其立体异构 物,此等立体异构物混合体或其药理许可 盐。 37﹒药剂之配制,包括请求专利部份第23﹒ 项式Ia或Ib化合物及药剂许可载体。 38﹒一种抑制哺乳动物芳的方法,包括配予 哺乳动物需要者一治疗有效量之请求专利 部份第23﹒项式Ia或Ib化合物或其 药剂许可盐。 |
