| 主权项 |
1﹒制造下式I之胍衍生物及其药物合格酸加成盐 之 方法式内R1与R2可相同成互异,系氢原子或 1至3碳枝键或直链烷基,随意经1或多个选自 氟、氯及溴原子的卤原子取代,限制条件为R1 与R2中至少有一项系卤素取代的烷基,又限制 条件为直接连接于氮原子的烷基之碳原子上无卤 取代基;X系苯,啶,嘧啶,咪唑,唑, 唑,二氮唑,或三氮环Y系氧或硫原子 、直接键、亚甲基m系0至4而n系1至5,限 制条件为当Y系氧原子时n为2至5;R3系─ A─B式之基,其中A系3,4─二氧环丁烯─1.2─二基或 C=Z式基(其中Z系硫原子或 NCN,NNO,CHNO,C(CN)2,N SO2R5或NR6式之基,其中R5系1至3 碳原子之烷基或卤烷基,R6系氢原子、1至3 碳原子之烷基或卤烷基);B系1至3碳原子之 烷硫基、或NR7R8式之基,其中R7与R8 可相同或互异,乃氢原子、含1至3碳原子之烷 基、卤烷基或烷氧羟基、丙炔基、2─羟基乙基 或2─胺基乙基或2─二甲基胺基乙基;或─R 3系如下式之基:─A1─NH─(CH2)q ─Y1─(CH2))p─Het其中Y'具前 文所述Y之任一意义,p系0至4而q系1至5 ,限制条件为当Y1系氧原子时q系2至5,又 A1具前文所述A之任一意义;Het─系如下 式之基: 其中R1.R2与X具前述意义;或 Het─系唑─4─基,其2─位由下式之基 取代:其中R10系氢原子;或Het─系咪唑 ─4─基而被甲基取代;或R3系如下式之基: 其中R13系氢原子或甲基;R14及R15为 氢原子;R3系式ⅩⅠ或XII之基:其中D系 氧原子,R22系氢原子或甲基,而R21系氢 原子,3─甲氧基基或4─氯基;或─R3 系嘧啶─2─基或咪唑─2─基其上随意稠合─ 苯环,此制法之特点为:(a)使不式之化合物 :与R24─R3式(其中R24系一可置换的 基)之化合物于有稀释剂或溶剂存在时(例如甲 醇,乙醇,乙,或啶)及随意加热而起反应 :(b)为制其中R3系A─B式基之化合物( 其中B系烷硫基或NR7R8式基)或者R3系 式Ⅱ基之化合物,使下式之化合物(其中R24 系一可置换的基、A4具 前述A或A1意义之 一者)与R25─H式化合物于稀释剂或溶剂中 (例如水、甲醇、乙醇或啶)及任意加热而反 应,其中R25系1至3碳之烷硫基,NR7R 8式之基,或如下式之基(c)为制其中R3系 A─B式基(其A系C=Z式基其中Z系硫原子 ,其B系NR7R8式基其中R8系氢原子而R 7具前述而除羟烷基、胺基烷基以外之意义)或 R3系式Ⅱ基(其中A1系C=Z式基其Z系硫 原子)之化合物,于稀释剂或溶剂中(例如甲醇 或乙醇),使式XVI化合物与式R26─N= C=D化合物反应,或者使下式之化合物:与R 26─NH2式化合物反应,其中D系硫原子而 R26系氢原子或烷基、卤烷基、丙炔基、2─ 二甲基胺基乙基,或下式之基:(CH2)q─ Y1─(CH2)p─Het(XX)(d)为 制其中R2系氢原子之化合物,使下式之化合物 :与氨于饱和和以氨之乙醇或甲醇中反应;(e )为制其中R3系A─B式基(其A系C=Z式 基其中Z系NCN式基,其B系NR7R8式基 其中R7与R8系氢原子)之化合物,使式XV I化合物与二氰亚胺或其盐反应,系使用二氰亚 胺之钠盐于稀释剂或溶剂例如正丁醇中反应:( f)为制其中R3系式VII基之化合物,使式 I中R3系A─B式基之化合物(其中A系C= Z式之基其Z系NCN式其而B系烷硫基)与下 式之化合物于稀释剂或溶剂中(例如乙醇,或二 甲基甲醯胺)及任意加热而反应:H2NNHR 27其中R27系氢原子或甲基;(g)为制其 中R3系A─B式基(其中B系C=Z式之基) 之化合物,使式XVI化合物与下式之化合物于 稀释剂或溶剂(如乙醇或二甲基甲醯胺)中反应 :Z=C=NR7(h)为制其中X环上随意卤 取代基系 氯或溴原子之化合物,使相应未经取 代的化合物于稀释剂或溶剂中(例如氯仿或二氯 甲烷)氯化或溴化;(i)为制其中R3系A─ B式基(其A系C=Z式之基其中Z系NR6式 基而B系NHR7式基)之化合物,使下式之化 合物:与R6NH2式之化合物于稀释剂或溶剂 中(例如二甲基甲醯胺)反应;(j)为制其中 R3系嘧唑─2─基且其上随意稠合一苯环之化 合物,使下式之化合物于稀释剂或溶剂中(例如 二甲基甲醯胺)环化然后当以自由硷式获得式I 胍衍生物而要求其盐时,使自由硷式之式I化合 物与一供应药物合格阴离子之酸反应。 |
