高活性的肿瘤抑制剂及其制法和应用

摘要

本发明提供了高活性的肿瘤抑制剂及其制法和应用。具体地，本发明获得了YAP蛋白与TEAD的关键结合位点，筛选出YAP抑制活性最佳的多肽并对其进行改造，例如加入二硫键、对氨基酸进行替换、缺失和/或添加(如加入细胞穿透片段)，并最终筛选并验证获得了具有YAP蛋白活性抑制作用且稳定性良好的系列多肽。实验证明，本发明多肽能够有效抑制YAP蛋白与TEAD结合活性，从而对消化道肿瘤(尤其是肝癌)具有良好的治疗作用。

主权项

一种分离的多肽，其特征在于，所示的多肽具有式A所示的结构：X₀‑Y₁‑Y₂‑Y₃‑Y₄‑Y₅‑Y₆‑X_A‑X_E‑X_F          式A式中，X₀或X_A为无，或1、2、3或4个氨基酸残基；Y₁为AP、VP、或无；Y₂为X₁‑X₂‑X_2a，其中X₁选自M、F、C或Hcy；X₂为任意氨基酸残基(较佳地X₂为C、Hcy、L、M、F)；以及X_2a为L、Nle、C、Hcy、K或R；Y₃为X_3a‑X₃‑X₄，其中X_3a为碱性氨基酸R或K；X₃为任意氨基酸(较佳地X₃为K、R、Hcy、C、Orn或Dab)；以及X₄为任意氨基酸(较佳地为L、Nle、Hcy、C),且Y₃中至少一个氨基酸为Hcy或C；Y₄为P；Y₅为X₅，且X₅为任意氨基酸(较佳地X₅为A、D、或E)；Y₆为S‑X_6a‑X₆，其中X_6a为F、C、或Hcy；和X₆为任意氨基酸残基(较佳地X₆为C、Hcy、F、K或R)Y₇为X₇‑P‑X_7a，其中X₇为任意氨基酸残基(较佳地X₇为C、Hcy、K、R或P)；以及X_7a为C、Hcy或P；X_E为无或细胞穿透元件；X_F为无或K；且所述的多肽具有Yes相关蛋白(Yes‑associated protein，YAP)活性抑制作用。