一种¹⁸F ‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺的自动化制备方法及其装置

摘要

本发明涉及一种¹⁸F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺的自动化制备方法及其装置，所述方法包括以下步骤：(1)氟化试剂¹⁸F^‑的捕获；(2)亲核反应活性¹⁸F^‑的制备；(3)氟化反应；(4)中间体纯化；(5)中间体脱保护反应；(6)产品纯化和制剂化：使步骤(5)制得的粗产品溶液通过纯化制剂单元，制得¹⁸F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺产品溶液。本发明的¹⁸F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺的自动化制备方法及其装置，使得自动化制备¹⁸F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺得以实现，有利于提高制备的效率和稳定性，同时可以保护操作人员避免辐射损伤，为新型代谢显像剂¹⁸F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺的临床应用奠定了基础。

主权项

一种¹⁸F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)氟化试剂¹⁸F^‑的捕获使含¹⁸F^‑的水溶液通过离子交换单元，将¹⁸F^‑吸附在离子交换单元上；(2)亲核反应活性¹⁸F^‑的制备用含相转移催化剂的溶液将¹⁸F^‑从步骤(1)中的离子交换单元上洗脱，加入到氟化反应单元中，在惰性气体吹扫和加热条件下将氟化反应单元中的溶液蒸发干燥，得到具有亲核反应活性的¹⁸F^‑；(3)氟化反应将前体化合物的乙腈溶液加入到步骤(2)所制得的具有亲核反应活性的¹⁸F^‑中，密封氟化反应单元并在加热条件下发生氟化反应，然后冷却，得到含有中间体的反应混合物溶液；(4)中间体纯化向步骤(3)所得含有中间体的反应混合物溶液中加入适量的水稀释，然后使所得溶液通过固相萃取，然后用水冲洗该固相萃取单元进一步纯化，用洗脱液将中间体从固相萃取单元上洗脱，至脱保护反应单元得到中间体溶液；(5)中间体脱保护反应将步骤(4)经纯化得到的中间体溶液在惰性气体吹扫和加热条件下蒸干，向残余物中加入三氟乙酸或者含苯甲醚的三氟乙酸溶液，密封脱保护反应单元，在加热条件下反应，完成后停止加热，在减压条件下将三氟乙酸蒸干并同时通过冷却收集蒸出的三氟乙酸，蒸发完成后向脱保护反应装置中加入适量的水，制得粗产品溶液；(6)产品纯化和制剂化使步骤(5)制得的粗产品溶液通过纯化制剂单元，制得¹⁸F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺溶液；其中，所述步骤(3)中所述前体化合物的结构如下：其中R¹为对甲苯磺酸酯基、甲基磺酸酯基或卤素；R²为C_1‑6烷基或C_1‑6环烷基；R³为叔丁氧羰基；每个R⁴独立的为‑OC_1‑6烷基或C_1‑6环烷基；且n为0，1，2，3，4。