手性拆分制备单一构型氟西汀的方法

摘要

本发明公开了一种手性拆分制备单一构型氟西汀的方法，属于药物化学技术领域。该方法用手性扁桃酸及其类似物作为拆分剂，小分子醛或酮类化合物作为添加物，以此来拆分外消旋氟西汀，在制备过程中实现转化——拆分一体化制备单一构型的氟西汀，制备得到的单一构型氟西汀e.e.值（对映体过量）>99%、收率>85%，制备方法简单，成本低廉，高效且可多次循环，适合工业化生产。

主权项

手性拆分制备单一构型氟西汀的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：（1）将外消旋氟西汀 RS‑1 与醛或酮类化合物、手性拆分剂 D‑2 或 L‑2 以摩尔比 1：0.1~0.3：1.0~3.0 混溶于正己烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇中的一种或其混合溶剂中，在 0~80℃温度下反应，冷却至室温固体析出，抽滤即得非对映体固体盐(R)‑1‑L‑2或(S)‑1‑D‑2；（2）抽滤后的母液补加外消旋氟西汀和 D‑2 或 L‑2 手性拆分剂，外消旋氟西汀与拆分剂的摩尔比为1:1.0~3.0，在0~80℃温度下反应，冷却至室温固体析出，抽滤得非对映体固体盐 (R)‑1‑L‑2或(S)‑1‑D‑2；（3）将上述步骤（1）和步骤（2）的非对映体盐合并，分散于有机溶剂中，加入碱，调pH10‑12，萃取有机相得到单一构型的氟西汀，水相再处理得到手性拆分剂；所述拆分剂为手性扁桃酸或其衍生物，具有如下结构通式：其中，R 为邻位，间位，对位取代的‑OH,‑OCH₃,‑CH₃，将其简写为 D‑2 和L‑2；所述醛或酮类化合物为如下化合物之一：步骤（3）所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其混合溶剂。