一种乌苯美司的合成方法

摘要

本发明公开了一种乌苯美司的合成方法，以D‑Boc‑苯丙氨醛为原料，依次经过羟基腈的制备，腈基水解反应及氨基的保护，(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸的手性拆分，(S)‑苯基2‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧酰胺基)‑2‑羟基‑4‑苯丁酰胺基)‑4‑甲基戊酸酯的合成，乌苯美司的合成。本发明合成方法解决了现有合成方法中所用到的拆分剂或者毒性太大(如马钱子碱)或者价格昂贵(α‑苯乙胺)的缺点，并且合成方法步骤简单，成本低、避免了马钱子碱等试剂的使用；采用右旋氨基物作为手型拆分剂，价格低廉、操作简单，搅拌、重结晶时间缩短，大大提高了合成效率。

主权项

一种乌苯美司的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1) 羟基腈的制备：将D‑Boc‑苯丙氨醛溶于乙酸乙酯，加入水，NaHSO₃，反应8～15h，取水相，向水相中加入NaCN，继续反应8～15h，以乙酸乙酯萃取，水洗、干燥有机相，过滤，蒸干得(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁腈，所述D‑Boc‑苯丙氨醛：乙酸乙酯：水：NaCN：NaHSO₃＝1:2～3:8～12:0.3～0.8:0.1～0.4，g:ml：ml：g：g；(2) 腈基水解及氨基的保护：将(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁腈加入2～4 倍量的二氧六环与浓盐酸混合液，所述二氧六环与浓盐酸的体积比为1：0.8～2，回流过夜，蒸干后加水溶解，以乙酸乙酯洗，调pH至11～12，冰浴下滴加4～6 倍量的含有碳酸二叔丁基酯(Boc)₂O的四氢呋喃溶液，所述碳酸二叔丁基酯(Boc)₂O：四氢呋喃＝1：3～6，g：ml，室温反应10～15h后，蒸除THF，以石油醚洗，调pH至2～3，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干，重结晶得(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸；所述2‑4倍量为：二氧六环与浓盐酸混合液的体积ml为(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁腈质量g的2‑4倍；所述4‑6倍量为：滴加四氢呋喃体积为原料ml为原料D‑Boc‑苯丙氨醛重量g的4‑6倍；(3)(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸的手性拆分：将(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸溶于无水乙醇，加入(1S，2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑硝基苯基)丙烷‑1,3‑二醇，50～70℃搅拌1.5～2.5h 后放冷结晶，过滤，将结晶溶于水后调pH 至2～3后以乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干，得(2S，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸，所述(2RS，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸：无水乙醇：(1S，2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑硝基苯基) 丙烷‑1,3‑ 二醇＝1:8～13:1～2，g:ml:g；(4)(S)‑苯基2‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧酰胺基)‑2‑羟基‑4‑苯丁酰胺基)‑4‑甲基戊酸酯的合成：将(2S，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸溶于4‑(二巯基亚甲基)‑2‑甲基‑6‑( 对二甲氨基苯乙烯基)‑4H‑吡喃或无水二氯甲烷，冰浴下加入1‑羟基苯并三氮唑，1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐，20～40min 后加入L‑亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐及三乙胺，室温反应过夜，以质量分数为10％柠檬酸，饱和NaHCO₃，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干得(S)‑ 苯基2‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧酰胺基)‑2‑羟基‑4‑苯丁酰胺基)‑4‑甲基戊酸酯，所述(2S，3R)‑3‑叔丁氧酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸：4‑(二巯基亚甲基)‑2‑甲基‑6‑(对二甲氨基苯乙烯基)‑4H‑吡喃：1‑羟基苯并三氮唑：1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐：L‑亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐：三乙胺＝1:10～20:0.2～0.8:0.3～0.9:1～2:0.2～0.8，g:ml:g:g:g:ml；(5) 乌苯美司的合成：将(S)‑ 苯基2‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧酰胺基)‑2‑羟基‑4‑苯丁酰胺基)‑4‑甲基戊酸酯溶于4‑(二巯基亚甲基)‑2‑甲基‑6‑(对二甲氨基苯乙烯基)‑4H‑吡喃，滴加三氟乙酸 室温反应1.5～2.5h，蒸干，加水，调pH 至8.5～9.5，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干得无色油状物，将无色油状物以甲醇为溶剂，H₂/Pd‑C 环境下反应4.5～5.5h，过滤，浓缩，静置，过滤，干燥得乌苯美司，所述(S)‑苯基2‑((2S,3R)‑3‑( 叔丁氧酰胺基)‑2‑羟基‑4‑苯丁酰胺基)‑4‑甲基戊酸酯：4‑(二巯基亚甲基)‑2‑甲基‑6‑( 对二甲氨基苯乙烯基)‑4H‑吡喃：三氟乙酸＝1:10～20:2～5，g:ml:g。