一种由脱酯液制备阿莫西林的方法

摘要

本发明涉及一种由脱酯液制备阿莫西林的方法，属于制药技术领域。本发明所述方法，脱酯液在裂解酶的作用下得到含有6‑APA和苯乙酸的裂解液。该裂解液经过萃取得到含有6‑APA的水相，该水相经过碱化、脱除溶媒和纳滤浓缩得到6‑APA浓度较高的溶液，该溶液与D‑对羟基苯甘氨酸甲酯在青霉素G酰化酶的作用下合成得到阿莫西林粗品。阿莫西林粗品经过酸化萃取、结晶、洗涤和干燥得到阿莫西林成品。该工艺省去了6‑APA的结晶、洗涤和干燥等步骤，省去了6‑APA母液的处理，简化了生产工艺，提高了阿莫西林收率，降低了生产成本。

主权项

一种由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)脱酯液裂解取200L脱酯液，青霉素效价为150000‑300000u/mL，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6‑12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150‑160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5‑3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80‑8.50，控制反应温度为27‑35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5‑10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至2‑10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的30‑100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20‑30％盐酸，调节料液的pH为0.8‑1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的30‑100％，进行二次和三次萃取，得到含有6‑APA的萃取水相；(3)碱化向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10‑20％氨水，调节料液的pH为6.5‑7.5；(4)脱溶媒在室温条件下，减压脱除步骤(3)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15‑30min；(5)纳滤浓缩将步骤(4)所得的脱溶媒6‑APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为5‑20℃，浓缩倍数为2.0‑2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200；(6)酶合成取1L步骤(5)所得6‑APA纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D‑对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D‑对羟基苯甘氨酸甲酯与6‑APA的摩尔比为1.02；将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6‑APA重量的1.0‑1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15‑21℃，用质量浓度为6‑10％氨水和质量浓度为10‑20％盐酸控制料液的pH为6.10‑6.40；反应过程中检测料液中6‑APA的浓度，当6‑APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；(7)酸化萃取在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂，加入体积量为阿莫西林粗品体积的1/3‑1/2，正丁醇和醋酸正丁酯的体积比为2/3‑1/1，然后加入质量浓度为20‑30％盐酸，调节料液的pH为0.8‑1.2，搅拌5min，静置分相；(8)结晶在降温条件下，向上述分出的水相中加入质量浓度为6‑10％氨水，控制料液pH为4.8‑5.2，在降温的条件下养晶90‑120min；(9)抽滤、洗涤和干燥对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40‑60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉。