依鲁替尼的制备方法

摘要

本发明属于药物合成领域，涉及原料药与中间体的制备，特别涉及一种依鲁替尼1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备方法，所述方法的特征在于(1)以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)为起始原料，经Mitsunobu反应，得到中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过重结晶制得成品依鲁替尼。

主权项

制备1‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑基]‑1‑哌啶基]‑2‑丙烯‑1‑酮的方法，包括(1)以3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑胺(SM1)和(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，加入浓盐酸进行脱保护，经氢氧化钠中和析晶，得到中间体‑1：(R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑胺，(2)将所述中间体‑1在二氯甲烷溶剂中，以N，N‑二异丙基乙胺作碱，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过重结晶制得成品依鲁替尼。