一种2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法

摘要

本发明涉及医药中间体领域，特别是公开了一种新型降胆固醇类药物——胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的中间体2-卤代-5-三氟甲基苄醇的制备方法。包括如下步骤：以4-卤代三氟甲苯为原料，经过氯甲基化反应、酯化反应，再进行水解反应，得到产物2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物。本发明原料易得、成本低，环保节能，工艺简单易于实现工业化，并且产品收率高、纯度好，质量稳定，完全符合作为医药中间体的使用要求。

主权项

一种式(I)的2‑卤代‑5‑三氟甲基苄醇化合物的制备方法，其特征在于，通过以下反应步骤实现：(1)、式(II)的4‑卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂进行氯甲基化反应，得到式(III)的2‑卤代‑5‑三氟甲基苄氯；步骤(1)中4‑卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(1.0～3.0)，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计；反应温度为10～50℃；(2)、式(III)的2‑卤代‑5‑三氟甲基苄氯与有机酸在缚酸剂和溶剂存在下进行酯化反应，得到式(IV)的2‑卤代‑5‑三氟甲基有机酸苄酯；(3)、式(IV)的2‑卤代‑5‑三氟甲基有机酸苄酯与酸性或碱性的水溶液进行水解反应，得到式(I)的2‑卤代‑5‑三氟甲基苄醇；步骤(3)中水解反应是在加热条件下进行，反应温度为70～150℃；其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的结构式如下所示：其中X为F、Cl、Br或I，R₁为甲基；步骤(1)中所述的氯化剂选自氯化氢、氯磺酸、氯甲醚、双氯甲醚、氯甲基烷基醚、氯甲基三甲基硅烷、氯甲氧基乙酰氯；步骤(2)中所述的有机酸为乙酸；步骤(2)中所述的缚酸剂为无水醋酸钠；步骤(2)中所述的溶剂为乙酸。