一种头孢美唑钠的合成及提纯方法

摘要

本发明公开了一种制备头孢美唑钠的方法，该方法以7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基）-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐为初始原料，经过硅烷化，卤化，甲氧化，二次硅烷化制得7β-氯乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基）-3-头孢烯-4-羧酸，然后对其进行扩链反应，经过成酸成盐，得到头孢美唑钠。本发明制备头孢美唑钠的方法具有收率高（55~65%），产品纯度高，利用7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基）-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐代替7-MAC为起始原料，原材料来源方便、价格低廉，对环境友好，产品纯度高，适用于工业化生产等优点。

主权项

一种式(Ⅷ)结构的头孢美唑钠的合成方法，所述头孢美唑钠的合成方法包括以下步骤：a、硅烷化：7β‑二氯乙酰胺基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑巯甲基)‑3‑头孢烯‑4‑羧酸三乙胺盐，即化合物(Ⅰ)，向其中加入有机溶剂配成重量百分比为15～20％的溶液，加入硅烷化试剂、室温反应1～2h后，得到硅烷化中间体(Ⅱ)；b、卤化：将硅烷化中间体(Ⅱ)，降温至‑20～‑80℃，加入有机碱和重量百分比为3～5％的卤化试剂的溶液，搅拌反应1～4h后，得到卤化中间体(Ⅲ)；c、甲氧化：向卤化中间体(Ⅲ)中，加入重量百分比为15～30％的甲氧化试剂的甲醇溶液，搅拌反应0.5～2h后，用有机酸焠灭反应调节pH至5～7，减压浓缩，加入DMF进行再浓缩后，加入乙酸乙酯得到甲氧化中间体(Ⅳ)；d、二次硅烷化：向甲氧化中间体(Ⅳ)中，加入二次硅烷化试剂，在温度为10～50℃搅拌反应1～2h，向反应液中加入0～20℃的纯化水搅拌1～2h，静置2～3个小时分层，除去水层，向有机相中加入活性炭脱色0.5～2h，过滤除去活性炭，滤液经减压浓缩得到7β‑氯乙酰胺基‑7α‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑巯甲基)‑3‑头孢烯‑4‑羧酸，即化合物(V)；e、化合物(V)的扩链反应：将S‑氰甲基异硫脲盐酸盐溶于DMF配成重量百分比为30～50％的溶液，降温至0～‑40℃，加入重量百分比为15～30％甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液、搅拌反应1～2h，得头孢美唑酸侧链溶液；将化合物(V)溶于乙酸乙酯中，降温至0～‑40℃，加入上述所得头孢美唑酸侧链溶液，搅拌反应1～2h后，向反应液中加入0～20℃纯化水、用无机酸调节pH至1～3，然后进行静置1～2小时后，分层，除去水相，向有机相加入活性炭脱色0.5～2h，过滤除去活性炭，滤液经减压浓缩后得到的产物，用DMF溶解，并用有机碱调节pH至4～7，加入头孢美唑胺盐晶种，搅拌析晶，再经过滤除去滤液，对析出的晶体进行干燥，制得头孢美唑胺盐，即化合物(Ⅵ)；f、将化合物(Ⅵ)加入水和乙酸乙酯中，降温至0～10℃，用无机酸调节pH至1～3，然后进行分层，除去水相，将有机相用纯化水洗涤后，在有机相加入活性炭脱色0.5～2h，过滤除去活性炭，滤液用无机碱调节pH至6～9，加入乙酸乙酯、甲基异丁基酮，用无机酸调节pH至1～3，加入头孢美唑酸晶种，搅拌析晶，过滤除去结晶后的母液，干燥所析出的晶体，制得头孢美唑酸，即化合物(Ⅶ)；g、将化合物(Ⅶ)加入纯化水中，降温至0～20℃，用无机碱调节pH至4～6，加入活性炭脱色0.5～2h、过滤除去活性炭，滤液经冻干机冻干，制得头孢美唑钠即化合物(Ⅷ)；所述步骤(a)中所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；所用的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、N，O‑双三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅氮烷中的一种或两种以上的混合物；所述步骤(b)中所用的卤化试剂为五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或两种以上的混合物；所述步骤(c)中所用的甲氧化试剂为甲醇锂、甲醇钠或者甲醇钾的一种或两种以上的混合物；所用的有机酸为甲酸、乙酸的一种或两种的混合物；所述步骤(d)中所用的二次硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、N，O‑双三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅氮烷中的一种或两种以上的混合物。