用作激酶抑制剂的脲衍生物

摘要

提供式I的化合物，其中R^1A至R^1E、R²至R⁵、L和X¹至X³具有说明书中给定的含义，所述化合物具有抗炎活性(例如通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族的成员)并具有治疗用途，包括在药物组合中的用途，特别是在治疗炎性疾病(包括肺、眼和肠的炎性疾病)中的用途。

主权项

式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物其中R^1A表示C_1‑6烷氧基、C_1–6烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基，后四个基团被一个或多个选自C_1–2烷基、卤素、羟基和C_1‑2烷氧基的取代基任选取代，H、卤素、氰基，苯基或Het¹，后两个基团被一个或多个选自C_1–2烷基和C_1‑2烷氧基的取代基任选取代，或者R^1A和R^1B一起表示选自以下的结构片段，其中波浪线表示与苯环的连接点，A表示O、S或N(R^A2)，R^A1表示H、C_1‑4烷基或羟基，R^A2表示H或C_1‑4烷基；R^1B表示‑NR^XS(O)₂R^Y1、H、卤素、氰基、‑C_1‑4亚烷基‑CN、‑C_1‑4亚烷基‑OH、‑NR^XR^X1、‑C(O)OR^X、‑C(O)NR^XR^Y、‑S(O)₂NR^XR^Y、‑NR^XC(O)R^Y、‑NR^X2S(O)₂NR^XR^Y、‑NR^XP(O)R^Y1R^Y2、‑NR^XC(O)OR^Y1或被一个或多个选自卤素、羟基、C_1–2烷基和C_1‑2烷氧基的取代基任选取代的Het¹；R^X和R^X1独立地表示H或C_1–6烷基，或R^X和R^X1一起表示在C2和C3之间被‑O‑或‑N(R^X2)‑间断的C_3‑6 n‑亚烷基或C_4‑5 n‑亚烷基，或R^X1表示被一个或多个选自卤素、羟基、C_1–2烷基和C_1‑2烷氧基的取代基任选取代的Het¹；R^Y、R^Y1和R^Y2独立地表示C_1–6烷基、C_3‑7环烷基、苯基、苄基、Het¹或Het²，后六个基团被一个或多个选自C_1–2烷基、卤素、羟基、C_1‑2烷氧基、NH₂、N(H)‑C_1‑4烷基、N(C_1‑4烷基)₂、C(O)OH和C(O)O‑(C_1‑4烷基)的取代基任选取代，或者R^Y表示H，或者R^X和R^Y一起表示在C2和C3之间被‑O‑或‑N(R^X2)‑间断的C_3‑6 n‑亚烷基或C_4‑5 n‑亚烷基；各个R^X2独立地表示H或C_1–4烷基；R^1C和R^1E独立地表示H、卤素、氰基或甲基；条件是R^1A、R^1B、R^1C和R^1E中的至少一个不是H；R^1D表示三甲基甲硅烷基、C_2–7烷基、C_2–7烯基、C_2–7炔基、C_3‑7环烷基、苯基、Het¹或Het²，后七个基团被一个或多个选自C_1–2烷基、卤素、氰基、羟基和C_1‑2烷氧基的取代基任选取代；R²和R³连同它们所连接的C原子一起形成稠合的苯基或吡啶环，后两个环被一个或多个选自C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、氰基和卤素的取代基任选取代，或者R²和R³之一表示H、卤素、氰基、C_1‑3烷基或C_1‑3卤代烷基，和另一个独立地表示卤素、氰基、C_1‑3烷基或C_1‑3卤代烷基，或者R²和R³一起组合形成C_3‑5亚烷基或C_3‑5亚烯基，后两个基团被一个或多个选自C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、氰基和卤素的取代基任选取代；X¹表示N或CH；L表示直接的键或C_1‑2亚烷基；X²和X³两者表示CR^Z或X²和X³之一表示N和另一个表示CR^Z；R^Z表示氢、卤素、氰基、羟基、C_1–3烷基或C_1–3烷氧基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；R⁴表示‑Q¹‑[C(R^6c)(R^6d)‑(CH₂)_0‑1CH₂‑O]_1‑12‑CH₂(CH₂)_0‑1CH₂‑R^6a，‑Q²‑C(R^6c)(R^6d)‑[C_1‑5亚烷基]‑R^6a，其中C_1‑5亚烷基被氧任选取代，‑S(O)_nR^6b，‑COR^6b，‑CH₂OH，或者，当R^1B表示‑C(O)NR^XR^Y，其中R^Y表示任选取代的Het¹或任选取代的Het²，或‑NR^X2S(O)₂NR^XR^Y时，则备选地，R⁴可表示H、卤素、氰基、羟基、C_1–3烷基或C_1–3烷氧基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；R⁵表示C_2‑3炔基、H、氰基、‑C(O)NH₂、羟基或卤素，或R⁵表示C_1‑3烷氧基或C_1‑3烷基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；R^6a表示OR^7a、N(R^7b)R^7c或CO₂H；R^6b表示C_1–8烷基、C_3‑8环烷基、苯基、Het¹或Het²，后五个基团被一个或多个选自卤素、羟基、C_1‑3烷基和C_1‑3烷氧基的取代基任选取代；R^6c和R^6d独立地表示H或甲基；R^7a至R^7c独立地表示被一个或多个卤素原子任选取代的H或C_1‑4烷基，或R^7b和R^7c连同它们所连接的N原子一起形成4‑至7‑元杂环基，其为完全饱和的、部分不饱和的或完全芳香族的，并且所述杂环基包含一个N原子(R^7b和R^7c与该原子连接)和任选地，一个或多个选自O、S和N的另外的杂原子，并且所述杂环基被一个或多个选自卤素、羟基、氧、C_1–4烷基和C_1–4烷氧基的取代基任选取代；Q¹和Q²独立地表示C(O)NH、O或S(O)_p；和n和p独立地表示0、1或2，Het¹在每次出现时独立地表示5‑或6‑元杂环基，其是完全芳香族的，所述基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；Het²在每次出现时独立地表示4‑至7‑元杂环基，其是完全饱和的或部分不饱和的，所述基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。