热敏性聚磷腈-生物活性分子缀合物、其制备方法及其用途

摘要

本发明涉及聚(有机磷腈)-生物活性分子缀合物，其中具有随温度变化显示溶液-凝胶相变的官能团的可生物降解和热敏聚(有机磷腈)与各种生物活性分子例如药物结合；其制备方法及其递送生物活性分子的用途。

主权项

1.一种由以下化学式1代表的聚(有机磷腈)-生物活性分子缀合物，其中具有官能团的可生物降解和热敏性聚(有机磷腈)和由以下取代基R¹⁰代表的生物活性分子结合：[化学式1]其中，p为7-50的整数；R¹选自H、HCH₂、CH₃、CH₂SH、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)C₂H₅、CH₂CH₂SCH₃、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄OH、CH₂C₂NH₂C₆H₄、OCOC₄N⁺H₉、CO₂C₂H₅、CH₂CO₂C₂H₅、(CH₂)₂CO₂C₂H₅和HCONHCH(CH₂C₆H₅)，R²选自CH₃、C₃H₇、C₄H₉、C₂H₅、CH₂C₆H₅和CH₂CHCH₂，R³为CH(W)，R⁴选自CO₂、CO₂CH₂CO₂、CO₂CH(CH₃)CO₂和CONHCH(X)CO₂，R⁵选自H、CH₃和C₂H₅，W和X独立选自H、HCH₂、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)C₂H₅、CH₂CH₂SCH₃、CH₂C₆H₅、CH₂C₂NH₂C₆H₄、OCOC₄N⁺H₉、CO₂C₂H₅、(CH₂)₂CO₂C₂H₅、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂C₆H₄OH、CH₂COOH、CH₂CH₂COOH、CH₂CONH₂、C₄H₈NH₂、C₃H₆NHC(＝NH)NH₂、CH₂C₃N₂H₃和CH₂SH，R⁶为CH(Y)，R⁷选自C₂H₄、C₃H₆、C₄H₈、CH₂C₆H₄、CH₂CO₂、O、CONHCH(Z)O、CO、CO₂、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，R⁸选自OH、SH、H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、CH₂C₆H₅、CH₂CHCH₂和在本发明说明书详述部分所述表1中定义的保护基团，Y和Z独立选自H、HCH₂、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)C₂H₅、CH₂CH₂SCH₃、CH₂C₆H₅、CH₂C₂NH₂C₆H₄、OCOC₄N⁺H₉、CO₂C₂H₅、(CH₂)₂CO₂C₂H₅、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂C₆H₄OH、CH₂COOH、CH₂CH₂COOH、CH₂CONH₂、C₄H₈NH₂、C₃H₆NHC(＝NH)NH₂、CH₂C₃N₂H₃和CH₂SH，R⁹选自OH、SH、H、NH₂、CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、CH₂C₆H₅、CH₂CHCH₂、NHCH(SH)CO₂H、NH(CH₂)_qSH、NH(CH₂CH₂NH)_rH、[NHCH(C₄H₈NH₂)CO]_rOH、[NHCH[(CH₂)₃C(＝NH)(NH₂)]CO]_rOH和鱼精蛋白，q为1-20的整数，r为1-18000的整数；R¹⁰选自紫杉醇、多柔比星、喜树碱、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羟基喜树碱、10-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫杉烷、多西他赛、苯丁酸氮芥、加里刹霉素、美登醇、2-吡咯啉-1-基-多柔比星(AN-201)、柔红霉素、丁酸、美法仑、4′-二甲基去氧鬼臼毒素、姜黄、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-β-氨基-4′-O-去甲基表鬼臼毒素、太利苏霉素S10b、道诺霉素、duocarmycin A、duocarmycin SA、顺式-乌头-道诺霉素、加里刹霉素、偶氮烯鎓二醇、纺锤霉素、6-巯基嘌呤、glucuronidation、phosmidosine、链黑霉素、血卟啉、去铁胺(DFO)、去铁酮、阿西维辛、雌莫司汀、力达霉素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神经肽、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNase A)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制剂(BBI)、胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、红细胞生成素(EPO)、干扰素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰岛素、去氨加压素、胰高血糖素样肽1(GLP1)、人生长激素拮抗剂、肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)、天冬酰胺酶、腺苷脱氨酶、转化生长因子-β(TGF-β)、骨形态发生蛋白(BMPs)、生长因子、肿瘤坏死因子-相关凋亡-诱导配体(TRAIL)、细胞因子、茶氨酸地塞米松、肝素、壳聚糖、透明质烷、环糊精、淀粉、碳水化合物、糖类、荧光蛋白(例如绿荧光蛋白(GFP)、红荧光蛋白(RFP))、病毒样颗粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分别代表各取代基的含量，其中a、b和f独立为0.01-1.9，c、d和e独立为0-1.9，和a+b+c+d+e+f＝2.0，和n为5-100000。