用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β-羟基类固醇化合物

摘要

本发明提供新颖11β-羟基类固醇化合物和组合物以及它们作为在人或动物受试者中用于预防或逆转线粒体损伤，用于治疗或预防关于线粒体功能障碍或耗竭的疾病，以及用于诱导线粒体再生或重构以作为一种治疗关于线粒体结构和功能异常的疾病的手段的药物的应用。本文也公开用于诊断线粒体损伤以及用于诊断被设计来治疗、预防或逆转线粒体损伤或耗竭的治疗剂的成功或失败的方法。

主权项

一种具有结构式I的化合物：或其盐，其中：虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基，条件是不允许累积双键(＝C＝)；n是1至6的整数；A₁选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、‑OH、PO₄^3‑、‑SO₄^2‑、‑OR₁₀、‑NR₁₀R₁₁、‑OQ、‑NR₁₀Q、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；A₂选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、PO₄^3‑、‑SO₄^2‑、C₁‑C₁₂烷基、3‑7元环烷基、4‑7元杂环烷基和5‑6元杂芳基，其中所述杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S；其中所述3‑7元环烷基、4‑7元杂环烷基或5‑6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑R₁₀、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀、‑CONR₁₀R₁₁；或A₁和A₂连同它们所连接的原子一起可形成3‑7元环烷基、4‑7元杂环烷基或5‑6元杂芳基，其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑R₁₀、‑OR₁₀、‑OCOR₁、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀；‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；或A₁和A₂合起来是＝O；B和C各自独立地选自由以下组成的组：氢、‑OH、‑OR₁₀、‑NR₁₀R₁₁、‑OQ、‑NR₁₀Q、‑NR₁₁COR₁、‑OCOOR₁、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀；‑COR₁₀、‑COOR₁₀、‑CONR₁₀R₁₁、‑NH(CH₂)_nNH₂；‑NR₁₁CO(CH₂)_nNH₂和C₁‑C₁₂烷基，其中所述C₁‑C₁₂烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；或B和C连同它们所连接的原子一起可形成3‑7元环烷基、4‑7元杂环烷基或5‑6元杂芳基，其中所述杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S；其中任一个都可任选被一个或多个C₁‑C₁₂烷基取代；其中所述C₁‑C₁₂烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₂COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；或B和C合起来是＝O、＝N‑OH或＝N‑NH₂；D选自由以下组成的组：氢、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氨基、羟基烷基、‑CD₃、‑CF₃、‑OR₁₀、‑OCF₃、苯基、4‑6元杂环烷基和5‑6元杂芳基；其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组；其中所述5‑6元杂环烷基或5‑6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：C₁‑C₄烷基、‑R₁₀、‑OR₁₀、‑NR₁₀R₁₁、氟、氯和‑CF₃或C＝O基团；或当连同B或C一起时可代表双键；或B、C和D连同它们所连接的原子一起可形成羰基、肟基、苯基、4‑6元杂环烷基或5‑6元杂芳基；其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：‑C₁‑C₄烷基、‑R₁₀、‑OR₁₀、‑NR₁₀R₁₁、氟、氯、‑C＝O和‑CF₃；R₁选自由以下组成的组：氢、氟、氯、‑CF₃、‑OR₁₀、‑NR₁₀R₁₁、‑OQ、‑NR₁₀Q、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀、‑COR₁₀、‑COOR₁₀或‑CONR₁₀R₁₁和C₁‑C₆烷基，其中所述C₁‑C₆烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；或R₁和A₁或R₁和A₂连同它们所连接的原子一起可形成5‑7元环烷基、5‑7元杂环烷基和5‑6元杂芳基，其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑R₁₀、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；R₂选自由以下组成的组：氢、氟、氯、‑CF₃、‑OR₁₀、‑NR₁₀R₁₁、‑OQ、‑NR₁₀Q、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀、‑CONR₁₀R₁₁和C₁‑C₆烷基，其中所述C₁‑C₆烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；或R₂和A₁或R₂和A₂连同它们所连接的原子一起可形成5‑7元环烷基、5‑7元杂环烷基或5‑6元杂芳基，其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑R₁₀、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；R₃选自由以下组成的组：氢、氟、氯、甲基和‑OR₁₀；R₄选自由以下组成的组：氢、羟基和C₁‑C₆烷基，其中所述C₁‑C₆烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯和‑OR₁₀；R₅、R₆和R₇各自独立地选自氢、氟、氯、‑CF₃、‑OH、‑OR₁₀、‑OQ、NR₁₀R₁₁、‑NR₁₀Q、‑NR₁₀Q、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀、‑CONR₁₀R₁₁和C₁‑C₆烷基，其中所述C₁‑C₆烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；R₈和R₉各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。R₁₀和R₁₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₁₂烷基、3‑7元环烷基、4‑7元杂环烷基和5‑6元杂芳基，其中所述‑7元环烷基、4‑7元杂环烷基或5‑6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑R₁₀、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁；R₁₂和R₁₃各自独立地选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、氨基、取代的氨基、苯基和苯基甲基，其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基；并且R₁₄和R₁₅连同它们所连接的原子一起形成5‑7元环烷基、5‑7元杂环烷基或5‑6元杂芳基，其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、甲基和甲氧基；R₁₄和R₁₅各自独立地选自由以下组成的组：氢和C₁‑C₆烷基；R₁₆选自由以下组成的组：氢和C₁‑C₆烷基，其中所述C₁‑C₆烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C₁‑C₃烷基)、‑CONH₂和苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基和羟基；Q选自由以下组成的组：并且X和Y各自独立地选自由以下组成的组：氢和C₁‑C₁₂烷基，其中所述C₁‑C₁₂烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、‑OR₁₀、‑OCOR₁₀、‑NR₁₁COR₁₀、‑OQ、‑NR₁₀Q、‑OCOOR₁₀、‑NR₁₁COOR₁₀、‑NR₁₁CONR₁₀R₁₁、‑COR₁₀、‑COOR₁₀和‑CONR₁₀R₁₁。