8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途

摘要

本发明是关于以下通式的经取代的黄嘌呤，其中R¹至R³均如权利要求中定义，其互变异构体、立体异构体、混合物、前体药物及其盐，其具有有价值的药理学性质，特别是对于酶二肽基肽酶-IV的活性的抑制作用。

主权项

一种如下通式的化合物其中R¹表示被二甲氨基羰基、吡咯烷‑1‑基羰基、哌啶‑1‑基羰基、叔‑丁基羰基或环己羰基取代的甲基，被萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、硝基萘基或(二甲氨基)‑萘基取代的甲基，被2‑苯基乙烯基或联苯基取代的甲基，被苯基‑二唑基、5‑甲基‑3‑苯基‑异唑基、苯基吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、甲基异喹啉基、(甲氧羰基甲氨基)‑异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、1,2‑二氢‑1‑甲基‑2‑氧代‑喹啉基、1,2‑二氢‑2‑甲基‑1‑氧代‑异喹啉基、3,4‑二氢‑4‑氧代‑2,3‑二氮杂萘基、3,4‑二氢‑3‑甲基‑4‑氧代‑2,3‑二氮杂萘基、3,4‑二氢‑4‑氧代‑喹唑啉基、3,4‑二氢‑3‑甲基‑4‑氧代‑喹唑啉基或2‑氧代‑2H‑色烯基取代的甲基，2‑甲氧基乙基、2‑苯基氧基乙基或2‑氰基乙基，苯基羰基甲基或1‑(苯基羰基)‑乙基，苯基羰基甲基，其中苯基部分被氨基、氰基甲氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、甲氧羰基氨基、(乙氧基羰基氨基)‑羰基氨基或2‑氧代‑咪唑烷‑1‑基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基或吗啉‑4‑基羰基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被羧基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、异丙氧羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、甲氨基羰基甲氧基、乙氨基羰基甲氧基、异丙基氨基羰基甲氧基、二甲氨基羰基甲氧基、吡咯烷‑1‑基羰基甲氧基或吗啉‑4‑基羰基甲氧基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被1‑(甲氧羰基)‑乙氧基或1‑(氨基羰基)‑乙氧基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲基亚磺酰基甲氧基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被两个二甲氧基取代，或苯基羰基甲基，其中在苯基部分中，两个相邻氢原子是被‑O‑CH₂‑O、‑O‑CH₂‑CH₂‑O或‑N(CH₃)‑CO‑O基团置换，R²表示甲基、异丙基或苯基，及R³表示2‑甲基‑2‑丙烯‑1‑基、2‑氯‑2‑丙烯‑1‑基或3‑溴‑2‑丙烯‑1‑基，2‑丁烯‑1‑基或2,3‑二甲基‑2‑丁烯‑1‑基，2‑丁炔‑1‑基，1‑环戊烯‑1‑基甲基，或2‑呋喃基甲基，以及以下化合物1‑(2‑氰基‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(乙氧羰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(氨基羰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{3‑[(甲烷亚磺酰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(1‑甲基‑2‑氧代‑2‑苯基‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑苯氧基‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑苯基‑2‑氧代‑乙基)‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{3‑[(乙氧羰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(甲氨基羰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(二甲氨基羰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑甲氧基‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑甲基‑3‑[(甲氧羰基)甲基]‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑甲基‑3‑氰基甲基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑甲基‑3‑(2‑丙炔‑1‑基)‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑{2‑[3‑(2‑氧代‑咪唑烷‑1‑基)‑苯基]‑2‑氧代‑乙基}‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑甲基‑3‑(2‑丙烯‑1‑基)‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(乙基羰基)氨基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑甲基‑3‑苯基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑氨基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑((S)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑苯基‑2‑氧代‑乙基)‑3‑氰基甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(喹啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(2‑氧代‑2H‑色烯‑4‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(噌啉‑4‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑喹啉‑4‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢‑2,3‑二氮杂萘‑1‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(喹唑啉‑4‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(5‑甲基‑3‑苯基‑异唑‑4‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(异喹啉‑3‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(3‑苯基‑[1,2,4]二唑‑5‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(4‑苯基‑吡啶‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(5‑苯基‑吡啶‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(3‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑二氢‑2,3‑二氮杂萘‑1‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑甲硫基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑甲烷亚磺酰基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑甲磺酰基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑羧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑甲氧羰基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑{2‑[3‑(甲氨基羰基)‑苯基]‑2‑氧代‑乙基}‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑{2‑[3‑(二甲氨基羰基)‑苯基]‑2‑氧代‑乙基}‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑{2‑[3‑(吗啉‑4‑基‑羰基)‑苯基]‑2‑氧代‑乙基}‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑(羧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑乙氧羰基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑{2‑[2‑(二甲氨基羰基)‑苯基]‑2‑氧代‑乙基}‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑{2‑[2‑(吗啉‑4‑基‑羰基)‑苯基]‑2‑氧代‑乙基}‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2,6‑二甲氧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑((E)‑3‑苯基‑烯丙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(苯并[b]噻吩‑3‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(1H‑吲哚‑3‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(联苯‑4‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑环己基‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(3,3‑二甲基‑2‑氧代‑丁基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑({5‑[(甲氧羰基)甲氨基]‑异喹啉‑1‑基}甲基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑二甲氨基‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(哌啶‑1‑基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢‑异喹啉‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2,3‑二甲氧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(吡咯烷‑1‑基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2,3‑二氢‑苯并[1,4]二烯‑5‑基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并唑‑7‑基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(苯并[1,3]二氧杂环戊烯‑4‑基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑甲基‑3‑异丙基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑氰基甲氨基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[异喹啉‑1‑基)甲基]‑3‑[(甲氧羰基)甲基]‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(异丙氧羰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑{[(乙氧羰基氨基)羰基]氨基}‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑乙酰氨基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑((S)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(甲氨基羰基)甲氧基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑((S)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑甲基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(异丙基羰基)氨基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑(2‑{2‑[(甲氧羰基)氨基]‑苯基}‑2‑氧代‑乙基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并唑‑4‑基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑硝基‑3‑甲氧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑氨基‑3‑甲氧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并唑‑7‑基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(3‑甲基‑异喹啉‑1‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[(3‑甲基‑异喹啉‑1‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑氰基‑苄基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，1‑[2‑(3‑羧基甲氧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，及1‑[2‑(2‑羧基甲氧基‑苯基)‑2‑氧代‑乙基]‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基)‑8‑(3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物，其前体药物及其盐。