泰可普宁(teicoplanin)化合物之醯胺

主权项

1.一种具有下式Ⅰ之泰可普宁化合物之 醯胺以及其加成盐: (其中R代表氢或胺官能之保护基, Y代表 之基,其中 R1代表氢,(C1-C6)烷基 ,羟基(C2-C4)烷基,卤素( C2-C4烷基,(C1-C4)烷氧( C2-C4)烷基,氨(C2-C4)烷 基,(C1-C4)烷氨(C2-C4) 烷基,二(C1-C4)烷氨(C2- C4)烷基。 R2代表氢,(C1-C6)烷基 ,羟(C2-C4)烷基,卤代(C2 -C4)烷基,(C1-C4)烷氧( C2-C4)烷基,一包含氮之5-6 员杂环其可未饱和,部份饱和或完全 饱和而且可包含1至3个别的择自N ,S及O之杂原子其中1至3之环碳 原子可任意地带有(C1-C4)烷基 取代基而且此环氮中之一可任意带有 一择自(C1-C4)烷基,(C4- C7)环烷基,任意用卤素或(C1- C4)烷基取代之苯基,苯(C1- C4)烷基, 啶基,(C1-C4) 烷基 啶基之取代基R5,而且当此 环完全饱和时环之碳原子可任意被1 至3个碳原子之烷撑桥接其中甲撑基 可任意被-NH-或-N-((C1 -C4)烷基)所取代; -alk-W基其中"alk"代表 一线型1至8个碳原子之烯烃链其可 任意地被一择自以下之取代基所取代 :(C1-C4)烷基,羟(C1-C4 )烷基,烃基,羧基,氨羰基,( C1-C4)烷氨羰基,二(C1-C4 )烷氨羰基,(C1-C4)烷氧羰基 ,苯(C1-C4)烷氧羰基,而W代 表一羧基,(C1-C4)烷氧羰基, 苯(C1-C4)烷氧羰基,氨羰基, (C1-C4)氨羰基,二(C1-C4 )氨羰基,五氨羰基,六氨羰基, 基,胍基,定义如上之包含5-6员 杂环,式 之基(其中R3和R4分别代表氢,( C1-C6)烷基,羟(C2-C4)烷 基及卤素(C2-C4)烷基,或R4 代表苯甲氧羰基而R3代表氢);一 式 (其中R6,R7,R8分别代表(C1 -C4)烷基), 或者R1及R2一齐和邻近之氮原 子代表一饱和之5-7员其可在环碳 上任意带有一至二(C1-C4)烷基 取代基而且可再包含一择自-O-, -S-,及-NR5-(其中R5定义 如上); A代表氢或-N[(C10-C11 )脂族醯基]--D-2-去氧- 2-氨基- 喃萄糖基, B代表氢或N-乙醯基--D -2-去氧-2-氨基- 喃萄糖基 , M代表氢或-D- 喃甘露糖 基; 但是只有当A及M同时是氢时B 代表氢而只有A是氢时M代表氢而且 当W代表 基, 基,胍基或一如上定义之包含 氮之5-6员杂环时其经由一键经氮 原子直接和"alk"部份连结,此线 型烷撑之"alk"部份必须是至少二 个碳原子。2.根据上述请求专利部份第1.项之化合 物其中R是氢原子者。3.根据上述请求专利部份第1 .项之化合 物其中R和R1是氢原子者。4.根据上述请求专利部 份第1.项之化合 物及其加成盐,其中 R代表氢 Y代表基团- 其中; R1代表氢,(C1-C6)烷基 , R2代表(C1-C6)烷基,含 氮之5-6员杂环其可为未饱和,部 份饱和或完全饱和而且可含1至3个 择自N,S及O之杂原子其中1至3 个环碳可任意地带有(C1-C4)烷 基取代基而环氮之一可任意带有一择 自(C1-C4)烷基,(C4-C7) 环烷基,苯基及 啶基之R5取代基 ; 一完全饱和之含氮5-6员杂环 其可包含-N原子其中1至3个环碳 可任意带有(C1-C4)烷基取代基 ,环氮之一可任意带有一取代基R5 代表(C1-C4)烷基而且两个环员 藉由1至3个碳原子之烷撑链桥接其 中甲撑基之一可任意被-NH-或- N-[(C1-C4)烷基)所取代; -alk-W基其中"alk"代表 1至8个碳原子之线型烷撑链其可任 意用择自(C1-C4)烷基,羧基, 氨羰基,(C1-C4)烷氨羰基,二 (C1-C4))烷氨羰基,(C1-C4 )烷氧羰基,苯基(C1-C4)烷氧 羰基,而W代表羧基,(C1-C4) 烷氧羰基,苯基(C1-C4)烷氧羰 基,氨羰基,(C1-C4)氨羰基, 二(C1-C4)氨羰基,葡糖氨基羰 基,醯 ,胍基,包含氮之5-6员 杂环其可是未饱和,部份饱和或者完 全饱和而且可包含1至3个择自N, S,及O之杂原子其中1至3个环碳 可任意带有(C1-C4)烷基取代基 而环氮之一可任意带有一择自(C1 -C4)烷基,(C4-C7)环烷基 ,苯基及 啶基之R5取代基;一完 全饱和之含氮5-6员杂环其可包含 另一氮原其中1至3个环碳可任意带 有(C1-C4)烷基取代基,环氮之 一可任意带有一代表(C1-C4)烷 基之R5取代基而且环员之二乃藉由 1至3个碳原子之烷撑所桥接其中甲 撑基之一可任意被-NH-或-N- [(C1-C4)烷基]所取代;或 之基(其中R3和R4各代表氢,( C1-C6)烷基,羟基(C1-C4) 烷基及卤代(C2-C4)烷基,或 R4代表苯甲氧基羰基而且R3代表氢 );式 之基(其中R6,R7及R8各代表( C1-C4)烷基), 或者R1和R2一齐和邻近之氮原 子代表饱和之5-7员杂环其可任意 带有1至2个在环碳上之(C1-C4) 烷基取代基而且可包含一择自-O- ,-S-及-NR5-(其中R5定义 如上)之杂原子基; A代表氢或-N[(C10-C11 )脂族醯基]--D-2-去氧- 2-氨基- 喃葡糖基, B代表氢或N-乙醯基--D -2-去氧-2-氨基- 喃葡糖基 , M代表氢或-D- 喃甘露糖 基; 但是只有当A及M同时是氢时B 代表氢而只有A是氢时M代表氢而且 当W代表 基, 基,胍基或一如上定义之包含 氮之5-6员杂环时其经由一键经氮 原子直接和"alk"部份连结,此线 型烷撑之"alk"部份必须至少两个 碳原子。5.根据上述请求专利部份第1.项之化合 物及其加成盐,其中 其中R代表氢或胺官能之保护基 Y代表 之基,其中 R1代表氢,(C1-C6)烷基 ,羟基(C2-C4)烷基,卤素( C2-C4)烷基,(C1-C4)烷氧 (C2-C4)烷基,氨(C2-C4) 烷基,(C1-C4)烷氨(C2-C4 )烷基,二(C1-C4)烷氨(C2 -C4)烷基。 R2代表氢,(C1-C6)烷基 ,羟(C2-C4)烷基,卤代(C2 -C4)烷基,(C1-C4)烷氧( C2-C4)烷基,一包含氮之5-6 员杂环其可未饱和,部份饱和或完全 饱和而且可包含1至3个别的择自N ,S及O之离原子其中1至3之环碳 原子可任意地带有(C1-C4)烷基 取代基而且此环氮中之一可任意带有 一择自(C1-C4)烷基,(C4- C7)环烷基,任意用卤素或(C1- C4)烷基取代之苯基,苯(C1- C4)烷基, 啶基,(C1-C4) 烷基 啶基之取代基R5; -alk-W基其中"alk"代表 一线型1至8个碳原子之烯烃链其可 任意地被一择自以下之取代基所取代 :(C1-C4)烷基,羟(C1-C4 )烷基,烃基,羧基,氨羰基,( C1-C4)烷氨羰基,二(C1-C4 )烷氨羰基,(C1-C4)烷氧羰基 ,苯(C1-C4)烷氧羰基,而W代 表一羧基,(C1-C4)烷氧羰基, 苯(C1-C4)烷氧羰基,氨羰基, (C1-C4)氨羰基,二(C1-C4 )氨羰基,五氨羰基,六氨羰基, 基,胍基,定义如上之包含5-6员 杂环;式 之基(其中R3和R4分别代表氢,( C1-C6)烷基,羟(C2-C4)烷 基及卤素(C2-C4)烷基,或R4 代表苯甲氧羰基而R3代表氢);一 式 之基(其中R6,R7,R8分别代表 (C1-C4)烷基), 或者R1及R2一齐和邻近之氮原 子代表一饱和之5-7员其可在环碳 上任意带有一至二(C1-C4)烷基 取代基而且可再包含一择自-O-, -S-,及-NR5-(其中R5定义 如上); A代表氢或-N[(C10-C11 )脂族醯基]--D-2-去氧- 2-氨基- 喃葡糖基, B代表氢或N-乙醯基--D -2-去氧-2-氨基- 喃葡糖基 M代表氢或-D- 喃甘露糖 基; 但是只有当A及M同时是氢时B 代表氢而只有A是氢时M代表氢而且 当W代表 基,胍基或一如上定义之包含氮之5 -6杂环时其经由一键经氮原子直接 和"alk"部份连结此线型烷撑之" alk"部份必须是至少二个碳原子。6.根据上述请求 专利部份第1.项之化合 物及其加成盐其中R代表氢,R1代 表氢或(C1-C4)烷基,R2代表 一完全饱和之含氮5-6员杂环其可 包含另一N原子其中1至3个环碳可 任意带有(C1-C4)烷基取代基, 环氮之一可任意带有一代表(C1- C4)烷基之取代基R5而且环员之二 藉由1至3个碳原子之烷撑桥接其中 甲撑基之一可任意被-NH-或-N [(C1-C4)烷基]; 或者-alk-W基其中alk代表 1至3个碳原子之线型烷撑链而且W 是完全饱和之含氮之5-6员之杂环 , 可含又一N原子,其中1至3个 环碳可任意取舍地载有(C1-C4) 烷基取代基,一个环氮可任意取舍地 载有取代基R5,代表(C1-C4) 烷基,及二个环或员由1至3碳原子 之烷撑链所桥接,其中一个甲叉基可 任意取舍地由-NH-或-N-[( C1-C4)烷基)所置换;及其药用 可接受之加成盐。7.根据上述请求专利部份第1.项 之化合 物;其中A,B及M或代表如上定义 之糖基部分或各自代表氢原子。8.根据上述请求 专利部份第1.项之化合 物,其中A,B及M或同时代表如上 所定义之糖基部分或同时代表氢原子 ;R代表氢,及NR1R2代表 -HN(alk)W基,其中"alk" 代表-2,3,4,5,6,7或8 单位之线型烷撑链而且W代表-NH2 ,-NHCH3,-NHC2H5, -N(CH3)-,-N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5),-HNCH (COOCH3)(CH2)4NH29.根据上述请求专利部份第1.项之化 合 物,其中A代表-D-2-去氧- 2-(8-甲基壬醯基)-胺基-葡 萄糖 喃糖基,B代表-D-2- 去氧-2-乙醯胺基-葡萄糖 喃糖 基,及M代表-D-甘露糖 喃糖 基。10.一种制备根据上述请求专利部份第1. 项之化合物的方法,此方法包括: (a)令择自依照美国专利4239751号之 方法及任何更进一步之纯化方法所 得之泰可普宁化合物,泰可普宁 A2络合物,式Ⅰ之化合物: (其中R是氢或胺官能之保护基, Y是羟基,A代表氢或-N[( C10-C11)脂族醯基]--D -2-脱氧-2-胺基- 喃萄糖 基,B代表氢或N-乙醯基-- D-2-脱氧-2-氨基 喃萄糖 基,M代表氢或-D- 喃甘露 糖基,但是仅有A和M同时是氢时 B可代表氢而仅当A是氢时M可代 表氢)及其盐或混合物,以任何之 比例在惰性溶剂中并在稍微过量之 缩合剂存在下与莫耳过量之式 HNR1R2之胺反应(其中R1和R2 定义如上而且其中之反应官能基, 并非要和泰可普宁起始物质之羧基 部份反应之氨基官能基,乃受到本 身习知之官能基保护, (b)任意地在强的浓缩含水有机酸之中 经由经控制的酸水解将式Ⅰ之醯胺 化合物(其中A,B及M代表如上 定义之糖部份)变换成对应之化合 物(其中B和M定义如上,A是氢 ); (c)任意地在择自醚,酮及其混合物其 在室温下是液态的极性对质子惰性 之溶剂存在下用强酸藉由选择的水 解将式Ⅰ之醯胺化合物(其中A, B,及M代表如上定义之糖部份或 A代表氢且B和M代表如上定义之 糖部份)变换成对应之式Ⅰ之醯胺 化合物(其中A和M代表氢而B代 表如定义之糖部份);或 (d)任意地在强酸,可和溶剂相容的, 择自强无机酸,强有机酸及氢形式 之强酸阳离子交换树脂者,在20℃ 至100℃之温度下,将式Ⅰ之醯胺 化合物(其中A,B和M代表如上 定义之糖部份)式Ⅰ之醯胺化合物 (其中A代表氢,B和M代表如上 定义之糖部份),以及式Ⅰ之醯胺 化合物(其中A和M代表氢而B代 表如上定义之糖部份)藉由在有机 的对质子惰性溶剂中选择水解变换 成对应之式Ⅰ之醯胺化合物(其中 A,B,M均代表氢原子),这些 有机的对质子惰性溶剂乃择自脂族 酸及-卤化脂族酸其在反应温度 时是液体,脂族及环脂族烷醇类其 在反应温度是液体稍和水可混合, 经苯基取代低级烷醇类(其中苯基 部份可任意带有(C1-C4)烷基 ,(C1-C4)烷氧基或卤素)其 在反应温度是液体稍可和水混合, 以及-多卤化低级烷醇其在反应 温度是液体。11.根据上述请求专利部份第10.项之 方法 ,其中起始物质是一化合物其中R代 表胺官能基之保护基而在最后化合物 中至少A和M中之一是氢。12.根据上述请求专利部 份第10.项之方法 ,其中泰可普宁起始物质之保护基R 是一来自氨基甲酸酯形成剂:N-保 护基,此氨基甲酸形成剂乃以择自下 列之氧羰基之一为其特征:1,1- 二甲内氧羰基,t-丁氧羰基,乙烯 氧羰基,芳基氧羰基,肉桂氧羰基, 氧羰基,p-硝基 氧羰基-3,4 -二-甲氧-6-硝基 氧羰基,2 4-二氮 氧羰基,5-Benzisox- azoly甲氧羰基,9-氨茴基甲氧羰 基,二 基甲氧羰基,异菸硷基氧羰 基,S- 氧羰基。13.根据上述请求专利部份第10.项之 方法 ,其中泰可普宁起始物质之经保护基 R是-N-保护基其乘自由苯醛或在 苯环上用羟基取代基所取代之苯醛衍 生物所代表之希夫硷形成剂。14.根据上述请求专 利部份第10.,11.,12. 及13.项之方法,其中胺HNR1R2包含 另外之反应官能基其可不利地阻碍醯 胺化反应过程,而且该官能乃由在 此技艺中本身可知之方法所保护。15.根据上述请 求专利部份第10.项之方法 其中此惰性有机溶剂足有机之对质子 惰性溶剂。16.根据上述请求专利部份第10.项之方 法 其中此惰性有机溶剂是择自二甲基甲 醯胺,二甲氧基乙烷,六甲基磷醯胺 ,二甲基亚 ,苯,甲苯及其混合物 。17.根据上述请求专利部份第10.项之方法 其中此缩合剂是择自(C1-C4)烷 基,苯基,或杂环磷酸 氮酯如磷酸 二苯 氮酯(DPPA)磷酸二乙 氮 酯,磷酸=(4-硝基-苯基) 氮 酯,磷酸二吗 氮酯及二苯基偶磷 基。18.根据上述请求专利部份第10.项之方法 其中此缩合剂是磷酸二苯氮酯。19.根据上述请求 专利部份第10.项之方法 其中此缩合剂乃以泰可普宁起始物质 之莫耳比率之1.2至1.7量存在。20.根据上述请求专 利部份第10.项之方法, 其中胺HNR1R2乃以对应酸加成盐之 方式加入而此反应在2至4倍的莫耳 过量之能从其盐游离此胺HNR1R2之 硷存在下进行。21.根据上述请求专利部份第10.项 之方法 ,其中此反应是在0℃至2O℃之温度 下进行。22.根据上述请求专利部份第10.项之方法 ,任意之步骤(b)中此浓缩之有机酸是 75至95%含水三氟乙酸而反应温度是 在10和50℃之间。23.根据上述请求专利部份第10.项 之方法 ,任意之步骤(c)中,强酸是经浓缩之 无机酸。24.根据上述请求专利部份第23.项之方法 ,其中此反应溶剂是二甲氧乙烷而反 应温度是约室温。25.根据上述请求专利部份第10. 项之方法 ,任意步骤(d)中强酸是无机酸,溶剂 是卤化烷醇而且水解是在65℃和85℃ 之间的温度下进行。26.根据上述请求专利部份第 10.项之方法 ,其中此卤化烷醇是三氟乙醇。27.根据上述请求专 利部份第10.项之方法 ,其用来制备根据上述请求专利部份 第5.项之化合物。28.根据上述请求专利部份第10. 项之方法 其用来制备根据上述请求专利部份第 6.项之化合物。29.根据上述请求专利部份第1.项之 化合 物其用作一药物。30.根据上述请求专利部份第1. 项之物质 之用途用来制造作为抗生素之药物。31.一种包括 根据上述请求专利部份第1. 项之化合物的药用组合物其和一药用 可接受载体混合者。