用于治疗丙型肝炎的SQUARIC衍生物

摘要

公开了式I化合物，包括其药学上可接受的盐，以及使用这些化合物的组合物和方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可以用于治疗被HCV感染的那些。

主权项

式I化合物, 包括其药学上可接受的盐:I其中a, b和c为氮;或a和b为氮, 同时c为‑CH;或b和c为氮, 同时a为‑CH;或a和c为氮, 同时b为‑CH;R¹选自烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 卤代烷基, 环烷基, 羟基环烷基, 烷氧基环烷基, 卤代环烷基, 环烯基, 茚满基, 烷基羰基, 和苄基, 其中苄基被0‑3个选自卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基的取代基取代;R²选自烷基, (Ar²)烷基, (Ar²)环烷基, ((Ar²)环烷基)烷基, ((Ar²)烷基)环烷基, 和(((Ar²)烷基)环烷基)烷基;R³为氢或烷基;R⁴为氢或烷基;R⁵为或或或, 其中环A为被L取代的4至7元亚烷基环;R⁶为氢或烷基;R⁷选自烷基, 环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, ((烷基))环烷基)烷基, 和桥连二环烷基, 并被0‑4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, CO₂R⁹,  N(R¹⁰)(R¹¹), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 和Ar⁴;^{或R7为氢, N‑烷氧基羰基哌啶基, 哌啶酮基, 或Ar3;R8为氢或烷基;或R7和R8和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 或吗啉基, 并被0‑2个选自如下的取代基取代：烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;R9选自氢, 烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, ((羟基烷基)烷氧基)烷氧基, 和((烷氧基)烷氧基)烷氧基;R10选自氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;R11为氢或烷基;或R10和R11和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 或吗啉基, 并被0‑2个选自如下的取代基取代：烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;R12为氢或烷基;R13选自氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;R14为氢或烷基;或R13和R14和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 或吗啉基, 并被0‑2个选自如下的取代基取代：烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;L为亚烷基, 亚环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, 或烷基(环烷基)烷基, 并被0‑1个CO₂R12或CONR13R14取代;Ar1为苯基或吡啶基或嘧啶基, 被1个CON(R5)( R6), OR5 , N(R5)( R6)取代或被0‑3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;Ar2为被0‑3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;Ar3选自苯基, 茚满基, 芴基, 联二苯基, 联三苯基, 吡啶基, 吡唑基, 异噁唑基, 咪唑基, 噻唑基, 三唑基, 苯并噁唑基, 吲哚啉基, 和二苯并呋喃基, 并被0‑3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 环烷基, (CO₂R12)烷基, (CO₂R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 卤代烷氧基, 烷基羰基, CO₂R12, CON(R13)(R14), 和PhCONHSO₂;或Ar3为被1个选自如下的取代基取代的苯基：苄基, 四唑基氧基, 噻唑基, 苯基吡唑基, 甲基噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 甲基三唑基, 四唑基, 吡啶基, 和二甲氧基嘧啶基的组; 和Ar4选自苯基, 茚满基, 四氢化萘基, 异色满基, 苯并二氧杂环戊烯基, 吡啶基, 吡唑基, 咪唑基, 和三唑基的组, 并被0‑3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 卤代烷氧基, N(R13)(R14), 和烷基CO的组.I其中a, b和c为氮;或a和b为氮, 同时c为‑CH;或b和c为氮, 同时a为‑CH;或a和c为氮, 同时b为‑CH;R1选自烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 卤代烷基, 环烷基, 羟基环烷基, 烷氧基环烷基, 卤代环烷基, 环烯基, 茚满基, 烷基羰基, 和苄基, 其中苄基被0‑3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 羟基, 氰基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;R2选自烷基, 环烷基, (Ar2)烷基, (Ar2)环烷基, ((Ar2)环烷基)烷基, ((Ar2)烷基)环烷基, 和(((Ar2)烷基)环烷基)烷基;R3为氢, 烷基或环烷基;R4为氢, 烷基或环烷基;R5为或或或, 其中环A为被L取代的4至7元亚烷基环;R6选自氢, 卤素, 烷基, 环烷基, 卤代烷基, 卤代环烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;R7为羟基, 烷氧基, 苯氧基, SO₂R9, SO₂ N(R10)(R11), CN, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, ((烷基))环烷基)烷基, 或桥连二环烷基, 并被0‑4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, 醚, 环醚, 苯并环醚, 二环醚, CO₂R9,  NR9CO₂R11,  N(R10)(R11), CON(R10)(R11), NR9CON(R10)(R11), SO₂N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO₂Ar3;或R7为氢, N‑烷氧基羰基哌啶基, 哌啶酮基, 或Ar4;R8为氢, 烷基, 或环烷基, 并且烷基或环烷基被0‑4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 稠合二环烷基, 桥连二环烷基, 螺二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, CO₂R9,  N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO₂Ar3;或R7和R8和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1‑二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0‑2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;R9为氢, Ar3, 烷基, 环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, ((羟基烷基)烷氧基)烷氧基, 或((烷氧基)烷氧基)烷氧基;R10为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6;R11为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;或R10和R11和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1‑二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0‑2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;R12为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;R13为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6, 并被0‑3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R15)(R16), 和烷基CO;R14为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;或R13和R14和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1‑二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0‑2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;R15为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 或烷氧基羰基;R16为氢, 烷基, 或环烷基;或R15和R16和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1‑二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0‑2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;L选自亚烷基, 亚环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, 和烷基(环烷基)烷基, 并被0‑1个CO₂R12或CONR13R14取代;Ar1为苯基或吡啶基或嘧啶基或吡唑基, 被1个CON(R5)( R6), OR5 , N(R5)( R6)或R5取代,  或被0‑3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;Ar2为被0‑3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素, 羟基, 氰基, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;Ar3为苯基, 联二苯基, 联三苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 芴基, 芴酮基, 噻吩基,苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲哚基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并异噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 吲哚啉基, 色烯酮基, 或二苯并呋喃基, 并被0‑5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO₂R12)烷基, (CO₂R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, Ar5, OAr5, NR13Ar5, N(R13)COAr5, N(R13)SO₂Ar5, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO₂R12, COR12, SO₂R12, CON(R13)(R14), SO₂N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, 和PhCONHSO₂; 所述烷基, 烯基, 环烷基, 炔基或Ar5进一步被0‑5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO₂R12)烷基, (CO₂R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO₂R12, COR12, SO₂R12, CON(R13)(R14), SO₂N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, PhCONHSO₂和Ar6;或Ar3为被1个选自如下的取代基取代的苯基：苄基, 苯氧基, 吡啶基氧基, 嘧啶基氧基, 四唑基氧基, 噻唑基, 苯基吡唑基, 甲基噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 甲基三唑基, 四唑基, 吡啶基, 二甲氧基嘧啶基, 吲哚基, 吲哚啉基, 和异吲哚啉基;Ar4为苯基, 茚满基, 四氢化萘基, 异色满基, 苯并二氧杂环戊烯基, 吡啶基, 吡唑基, 咪唑基, 或三唑基, 并被0‑3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R13)(R14), 和烷基CO;Ar5为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0‑5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO₂R12)烷基, (CO₂R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, OAr6, NR13Ar6, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO₂R12, COR12, SO₂R12, CON(R13)(R14), SO₂N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺;Ar6为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0‑5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, 酯, 酮, 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺。}