用于治疗代谢疾病的化合物

摘要

提供了能够调节G蛋白偶联受体GPR40的新化合物、包含该化合物的组合物和它们用于控制体内胰岛素水平和治疗例如II型糖尿病、高血压、酮酸中毒、肥胖症、葡萄糖耐受不良和高胆固醇血症的病况和与不正常的高或低血浆脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相关的障碍的方法。

主权项

式(I)的化合物或其盐其中Ar是任选地经取代的，并且选自苯基、2‑吡啶基、3‑吡啶基、4‑吡啶基、2‑噻吩基、3‑噻吩基、2‑噻唑基、4‑噻唑基、5‑噻唑基、2‑萘基、3‑萘基、2‑喹啉基、3‑喹啉基、4‑喹啉基、5‑喹啉基、6‑喹啉基、7‑喹啉基和8‑喹啉基；X是–C(R⁴R⁵)–；R¹是氢或(C₁‑C₃)烷基，R²选自氢、任选地经取代的(C₁‑C₁₀)烷基、(C₁‑C₁₀)烷氧基、任选地经取代的(C₂‑C₁₀)杂烷基、卤素、(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(C₁‑C₁₀)全卤代烷基、(C₃‑C₁₀)‑炔氧基、(C₁‑C₆)烷基氧基‑(C₁‑C₄)烷基、任选地经取代的苯基，和任选地经取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基，R³选自氢和卤素，R⁴是氢；R⁵选自氢和任选地经取代的(C₁‑C₃)烷基；‑‑‑‑‑定义R¹可以任选地通过共价键连结至X，其中经取代的意指一个或多个取代基选自：‑OR’、＝O、＝NR’、＝N‑OR’、‑NR’R”、‑SR’、卤素、‑OC(O)R’、‑C(O)R’、‑CO₂R’、‑CONR’R”、‑OC(O)NR’R”、‑NR’‑C(O)NR”R”’、‑NR’‑SO₂NR”R”’、‑NH‑C(NH₂)＝NH、‑NR’C(NH₂)＝NH、‑NH‑C(NH₂)＝NR’、‑SiR’R”R”’、‑S(O)R’、‑SO₂R’、‑SO₂NR’R”、‑NR”SO₂R、‑CN、‑(C₂‑C₅)炔基、‑(C₂‑C₅)烯基和‑NO₂，所述R’、R”和R”’各独立意指氢、未经取代的(C₁‑C₆)烷基和(C₂‑C₆)杂烷基、未经取代的苯基、经1至3个卤素取代的苯基、未经取代的(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基或(C₁‑C₄)‑硫代烷氧基基团、卤代(C₁‑C₄)烷基或苯基‑(C₁‑C₄)烷基，如果当R’和R”连结至相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成5‑、6‑或7‑员环；条件是下列化合物从保护范围中排除:2‑[4‑[2‑(4‑甲基苯基)乙炔基]苯氧基]‑醋酸、4‑[2‑(1‑芘基)乙炔基]‑苯丙酸、4‑[2‑[4‑(羧甲氧基)苯基]乙炔基]‑2,6‑吡啶二甲酸、N,N’‑[[4‑[[4‑(羧甲氧基)苯基]乙炔基]‑2,6‑吡啶二基]双(亚甲基)]双[N‑[2‑(1,1‑二甲基乙氧基)‑2‑氧代乙基]‑甘氨酸、N,N’‑[[4‑[[4‑(羧甲氧基)苯基]乙炔基]‑2,6‑吡啶二基]双(亚甲基)]双[N‑[2‑(1,1‑二甲基乙氧基)‑2‑氧代乙基]‑甘氨酸1，1'‑双(1,1‑二甲基乙基)酯、2‑[4‑(2‑苯基乙炔基)苯氧基]‑醋酸、N‑[4‑[[5‑[(2,4‑二氨基‑5‑嘧啶基)甲基]‑2,3‑二甲氧基苯基]乙炔基]苯基]‑N‑[(三氟甲基)磺酰基]‑甘氨酸、4‑[[6‑氨基‑9‑(N‑乙基‑β‑D‑呋喃核糖酰氨基)‑9H‑嘌呤‑2‑基]乙炔基]‑苯丙酸、4‑[2‑[4‑氨基‑7‑[2‑脱氧‑5‑O‑[羟基[[羟基(膦酰氧基)氧膦基]氧基]‑氧膦基]‑β‑D‑赤型‑戊呋喃糖基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑基]乙炔基]‑L‑苯丙氨酸、4‑[2‑[6‑氨基‑9‑[2‑脱氧‑5‑O‑[羟基[[羟基(膦酰氧基)氧膦基]氧基]‑氧膦基]‑β‑D‑赤型‑戊呋喃糖基]‑9H‑嘌呤‑8‑基]乙炔基]‑L‑苯丙氨酸、4‑[2‑[4‑氨基‑7‑(2‑脱氧‑β‑D‑赤型‑戊呋喃糖基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]乙炔基]‑L‑苯丙氨酸、[2‑[6‑氨基‑9‑(2‑脱氧‑β‑D‑赤型‑戊呋喃糖基)‑9H‑嘌呤‑8‑基]乙炔基]‑L‑苯丙氨酸和2‑[4‑[2‑(4‑环丁基‑2‑噻唑基)乙炔基]‑2‑(2H‑四唑‑5‑基)苯氧基]‑醋酸。