格隆溴铵手性对映体的制备方法和应用

摘要

本发明属于医药技术领域，公开了一种毒蕈碱受体拮抗剂外消旋药物格隆溴铵的(3S，2’S)、(3S，2’R)、(3R，2’R)及(3R，2’S)型四种手性单体的制备方法，以L-酪氨酸甲酯、(R)-α-苯乙胺为拆分试剂，采用化学拆分法对消旋α-环戊基扁桃酸进行拆分，分别制得(S)-α-环戊基扁桃酸、(R) -α-环戊基扁桃酸，酯化反应后分别得到手性中间体(S)/(R)-α-环戊基扁桃酸甲酯。分别以L/D-苹果酸为原料，采用手性合成的途径，经缩合、羰基还原、催化氢化或转移氢化还原脱苄、还原烃化或卤代烷烃化，共四步反应制得另一重要手性中间体(S)/(R)-N-甲基-3-羟基吡咯烷。以上手性中间体再经酯交换、季铵化反应分别制得四种(3S，2’S)、(3S，2’R)、(3R，2’R)及(3R，2’S)型格隆溴铵手性单体。结果表明(3R，2’S)-格隆溴铵具有最强的胆碱能拮抗作用。

主权项

格隆溴铵手性对映体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）手性α‑环戊基扁桃酸的制备；以消旋α‑环戊基扁桃酸为原料，采用化学拆分法制备手性α‑环戊基扁桃酸；其步骤如下：(a)以消旋α‑环戊基扁桃酸为原料，以L‑酪氨酸甲酯为拆分试剂，采用的手性助剂为乙腈、丙腈、丁腈，经化学拆分得到(S)‑α‑环戊基扁桃酸‑L‑酪氨酸甲酯配合物粗品，重结晶后得到的(S)‑α‑环戊基扁桃酸‑L‑酪氨酸甲酯配合物；消旋α‑环戊基扁桃酸与 L‑酪氨酸甲酯的比为1: 0.5~5；(b) 将步骤(a)得到的(S)‑α‑环戊基扁桃酸‑L‑酪氨酸甲酯配合物溶解于水中，然后再加入无机酸调pH值至酸性，抽滤得到白色固体(S)‑α‑环戊基扁桃酸；(c)步骤(a)中的拆分母液用无机酸调pH值至酸性，抽滤得固体(R)‑α‑环戊基扁桃酸粗品，以R‑(+)‑α‑苯乙胺为拆分试剂进行化学拆分，采用甲苯为手性助剂，经化学拆分得到(R)‑α‑环戊基扁桃酸‑(R)‑苯乙胺配合物；(R)‑α‑环戊基扁桃酸粗品 (R)‑α‑环戊基扁桃酸‑L‑酪氨酸甲酯配合物游离产物与R ‑(+)‑α‑苯乙胺的比为1: 1~5；(d)将步骤(c)得到的 (R)‑α‑环戊基扁桃酸‑(R)‑苯乙胺配合物悬浮在乙醚中，无机酸调pH值至酸性，分出有机相，将有机相用碳酸钠水溶液萃取，合并水相，用无机酸调节pH值至酸性，得到白色固体(R)‑α‑环戊基扁桃酸；（2）手性N‑甲基吡咯烷‑3‑醇的制备；采用手性(L/D)‑苹果酸为原料，与苄胺发生环合反应，继而还原、脱苄、烃化，制得(R/S)‑N‑甲基吡咯烷‑3‑醇；其具体反应过程如下：以L‑苹果酸、苄胺为起始原料，经缩合反应制得(S)‑N‑苄基‑3‑羟基丁二酰亚胺，采用硼烷或金属复氢化合物制得(S)‑N‑苄基吡咯烷‑3‑醇，采用催化氢化或转移氢化制得(S)‑3‑羟基吡咯烷，最后采用还原烃化或卤代烷烃化反应制得(S)‑N‑甲基吡咯烷‑3‑醇；相应地，制备(R)‑N‑甲基吡咯烷‑3‑醇；L/D‑苹果酸与苄胺的摩尔配比为1 : 0.5~3；还原烃化反应的试剂为多聚甲醛，(S)/(R)‑3‑羟基吡咯烷：多聚甲醛=1: (1~15)；卤代烷烃化反应的试剂，选自氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，(S)/(R)‑3‑羟基吡咯烷：卤代烷=1:(1~5)；（3）格隆溴铵手性对映体的制备：采用制得的（R）/（S)‑α‑环戊基扁桃酸、（R）/（S)‑N‑甲基吡咯烷‑3‑醇为原料，经甲酯化、酯交换、季铵化制得；。