辛伐他汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种辛伐他汀的制备方法。该方法将洛伐他汀与烷基胺制备洛伐他汀酰胺；保护洛伐他汀酰胺分子中的羟基；保护的洛伐他汀酰胺进行甲基化得到保护的辛伐他汀酰胺；保护的辛伐他汀酰胺经过脱保护、碱水解、成铵盐得到辛伐他汀铵盐；辛伐他汀铵盐环合，生成辛伐他汀。本发明以甲基环己烷为甲基化反应溶剂，减少了四氢呋喃用量，降低了成本，提高了生产的安全性，简化了溶剂回收套用工艺。

主权项

一种结构式（Ⅰ）辛伐他汀的制备方法，其包括：a、洛伐他汀（Ⅱ）与烷基胺反应制备洛伐他汀酰胺（Ⅲ）；其中R为C2～C6链状烷基、环丙基、环戊基或者环己基；b、使用三烷基氯硅烷保护上洛伐他汀酰胺分子中的羟基硅醚，生成洛伐他汀酰胺二硅醚（Ⅳ）；其中硅烷上的基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或者苯基；c、将洛伐他汀酰胺二硅醚（Ⅳ）加入四氢呋喃和甲基环己烷复合溶剂溶解，再使用胺基碱金属试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2‑甲基丁酸酯的α‑碳进行活化，再与甲基化试剂反应，得到辛伐他汀酰胺二硅醚（Ⅴ）；d、上述辛伐他汀酰胺二硅醚在酸性条件下脱保护，得到辛伐他汀酰胺（Ⅵ）；e、上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解、调酸、萃取、通氨气或者滴加氨水得到辛伐他汀铵盐（Ⅶ）；f、上述辛伐他汀铵盐（Ⅶ）在酸性条件下环合，生产辛伐他汀（Ⅰ）。