一种双氮杂环桥环类药物模板及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种新型双氮杂环桥环类药物模板及其合成方法。解决了这类化合物合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。本发明从叔丁氧羰基-4-哌啶酮开始，与甲醛，乙酸在溶剂中加热反应得到双氮杂环桥酮的化合物；该化合物再与对甲基磺酰甲基异腈反应把酮转化成氰基；其后氰进一步水解成酸，最后通过常用途径变换各种保护基得到最终模板3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸化合物7，很容易在3，7，9位进行反应，得到带有不同取代基团组合的双氮杂环桥环类化合物8，结构式：，本发明具备效率高，大规模制备3，7-二氮杂[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的能力。

主权项

3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄氧羰基‑9‑甲酸的合成方法，包括以下步骤：第一步反应，以叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮为原料，与甲醛，苄胺在溶剂中加热反应得到化合物3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄基‑9‑酮；第一步反应溶剂为乙醇，反应温度为60～80℃；反应时间为3～4小时；第二步反应，3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄基‑9‑酮与氰化试剂对甲基磺酰甲基异腈反应一步得到3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄基‑9‑腈；第二步反应在溶剂乙二醇二甲醚中进行，并需加入碱化试剂乙醇钠，反应温度为‑5℃～30℃；反应时间为16～20个小时；第三步反应，3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄基‑9‑腈水解得到3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑7‑苄基‑9‑甲酸；第三步反应在溶剂浓盐酸中进行，反应温度为70～100℃；反应时间为3～4小时；第四步反应，3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑7‑苄基‑9‑甲酸上保护基得到3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄基‑9‑甲酸；第四步反应在水中进行，以碳酸钠为碱化试剂上保护基，反应温度为室温；反应时间为2～4个小时；第五步反应，3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄基‑9‑甲酸脱保护基得到3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑9‑甲酸；第五步反应在溶剂甲醇中进行，反应需添加钯碳为催化剂，反应温度为45～50℃；反应时间为5～7小时；第六步反应，3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑9‑甲酸上保护基得到3,7‑二氮杂[3,3,1]壬烷‑3‑叔丁氧羰基‑7‑苄氧羰基‑9‑甲酸；第六步反应在水中进行，以碳酸钠为碱化试剂上保护基，反应温度为室温；反应时间为2～4个小时。