用于制备吡唑甲酸衍生物的方法

摘要

本发明涉及用于制备式(I)的吡唑甲酸衍生物的新方法，其中R¹是C_1-7-烷基并且R³是任选地被卤素或C_1-4-烷氧基取代的C_1-7-烷基。式I的吡唑甲酸衍生物可以在制备药用有效成分中作为构成嵌段使用，例如用于充当磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别地PDE10抑制剂的化合物。PDE10抑制剂具有治疗精神疾病如精神分裂症的潜能(国际专利公开WO2011/117264)。式I的吡唑甲酸衍生物的合成方案描述在国际专利公开WO2011/117264的方案3中，其应用Hanzlowsky等，J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-489中公开的方法。然而，在所述的酸催化的环缩合条件下，除了所需的同分异构体之外，还形成显著量的不希望的N-1取代的同分异构体。在很多情况下，尤其是在更大的规模下，该不希望的同分异构体是反应混合物中的主要产物，具有高达70∶30的有利于不希望的同分异构体的比例，导致约30％的不希望的同分异构体，以及约25％的所需的同分异构体的分别的产率。

主权项

用于制备式I的吡唑甲酸衍生物的方法其中R¹是C_1‑7‑烷基并且R³是任选地被卤素或C_1‑4‑烷氧基取代的C_1‑7‑烷基，所述方法包括以下步骤，a)使式II的氧代乙酸酯其中R²是C_1‑7‑烷基并且X是卤素，与式III的丙烯酸酯其中R¹如上所述并且R⁴和R⁵是C_1‑7‑烷基，在碱的存在下反应以形成式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯其中R¹、R²、R⁴和R⁵如上所述；b)使式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯与式V的N保护的肼衍生物偶联其中R³如上所述并且R⁶是氨基保护基，以形成式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯其中R¹、R²、R³和R⁶如上所述；c)使式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯在酸性条件下闭环，以形成式VII的吡唑二甲酸酯其中R¹、R²和R³如上所述；d)将式VII的吡唑二甲酸酯在3位用碱水解以形成所述式I的吡唑甲酸衍生物。