5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺

摘要

本发明涉及一种重要医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，包括：2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶在的卡罗酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，随后在四氢吡咯和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)作用下生成得到中间体3，最后在雷尼镍/85％水合肼体系或其他底价金属下作用下还原关环形成5-溴-7-氮杂吲哚。该方法成原料成本低，起始原料易得，操作简单，适合工业化生产。

主权项

5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成工艺包括：(1)在冰水浴下，将冷却的卡罗酸(caro′s acid)滴加到2‑氨基‑3‑甲基‑5‑溴吡啶的浓硫酸溶液溶液中，室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液倒入冰水溶液中，调直碱性，大量固体析出，过滤。滤饼用冷水洗涤，真空干燥后得到化合物2。(2)在氮气保护下，化合物2的N，N‑二甲基甲酰胺(DMF)溶液中依次加入四氢吡咯和N，N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF‑DMA)，加热至回流反应过夜。反应完全后，将冷却的反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到深棕色油状物。加入无水乙醇，冰盐浴冷却下搅拌，有大量橙红色固体生成，过滤出固体，真空烘干，得到深红色化合物3。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。(3)在化合物3的四氢呋喃/甲醇的混合溶液中加入雷尼镍，然后在冰浴冷却下缓慢滴加85％水合肼，滴加过程有大量气体生成.滴完后室温反应过夜。或使用还原金属如还原铁粉，活化锌粉，低价钛的氯化物等还原剂.反应完成后，过滤得反应液，滤液浓缩干。残液中加入二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。活性炭脱色得橙色粘稠液体。将该液体用正己烷/乙酸乙酯混合溶液溶解冷冻，打浆，过滤，得到目标化合物5‑溴‑7‑氮杂吲哚。