制备新的苯并咪唑衍生物的方法

摘要

本发明涉及用于制备新苯并咪唑衍生物、尤其合成丙型肝炎病毒NS5A抑制剂的方法和中间体。具体来讲，本发明涉及制备式(I-a)化合物的方法和中间体：

主权项

制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中各R'独立地选自取代的C₁‑C₈烷基基团；所述方法包括以下步骤：(a)提供式(III)化合物：其中PG₁选自‑C(O)‑R、‑C(O)‑OR、‑S(O)₂‑R、‑C(O)N(R)₂和‑S(O)₂N(R)₂；各R独立地选自：氢、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基、C₃‑C₈环烷基、C₃‑C₈环烯基、杂环、芳基和杂芳基，各自任选被取代；PG₂选自酰基，硅烷基，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，取代的或未取代的芳族基团，取代的或未取代的杂芳族基团，饱和的或不饱和的杂环基团；或者PG₁和PG₂连在一起形成杂环；(b)用去质子化剂、随后用烷化剂、随后用季碱化剂处理式(III)化合物，提供式(IV)化合物：(c)在碱存在下使式(IV)化合物与硫叶立德反应，得到式(V)化合物:(d)还原和脱保护式(V)化合物，提供式(VI)化合物：(e)保护式(VI)化合物，得到式(VII)化合物：其中PG选自‑R、‑C(O)‑R、‑C(O)‑OR、‑S(O)₂‑R、‑C(O)N(R)₂和‑S(O)₂N(R)₂，其中R如前面所定义；(f)使式(VII)化合物与氧化剂反应，得到式(VIII)化合物：(g)在金属催化剂或金属催化剂的组合存在下，使式(IX)化合物：其中X₁是离去基团，与反应，其中R₁是氢或硅烷基，提供式(X)化合物：(h)在酰胺形成条件下，使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应，提供式(XI‑a)和(XI‑b)化合物的混合物:(i)用酸处理式(XI‑a)和(XI‑b)化合物的混合物，得到式(XII)化合物：(j)任选地，当R₁是硅烷基基团时，用碱处理式(XII)化合物，得到式(XII‑a)化合物：(k)用卤化试剂处理式(XIII)化合物其中X₂是离去基团，得到式(XIV)化合物：其中X₃是卤素；(l)在碱存在下，使式(VIII)化合物与式(XIV)化合物反应，提供式(XV)化合物：(m)用铵盐处理式(XV)化合物，提供式(XVI)化合物：(n)在金属催化剂存在下，使式(XII‑a)化合物与式(XVI)化合物反应，提供式(XVII)化合物：(o)脱保护式(XVII)化合物，提供式(XVIII)化合物：(p)在酰胺形成条件下，使式(XVIII)化合物与反应，提供式(I)化合物：