HCV蛋白酶抑制剂和其用途

摘要

本发明提供化合物、其医药上可接受的组合物和其使用方法。

主权项

一种式I化合物，或其医药上可接受的盐，其中：R¹和R^1’一起形成任选经取代的3‑7元碳环；R^2a是‑OH或‑NHSO₂R²；R²是选自以下的任选经取代的基团：C_3‑7环烷基或6‑10元芳基；各R独立地为氢或任选经取代的C_1‑6脂肪族基团；R³是弹头基团(warhead group)‑L‑Y，且‑L‑Y选自如下(a)、(b)、(c)、(h)、(i)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、和(p)(a)L是二价C_2‑8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个亚甲基单元独立地由选自‑NRC(O)‑、‑C(O)NR‑、‑N(R)SO₂‑、‑SO₂N(R)‑、‑S(O)‑、‑SO₂‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、或‑C(O)‑的官能团替换；且Y是氢或任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团；或(b)L是二价C_2‑8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元由选自‑C(O)‑、‑NRC(O)‑、‑C(O)NR‑、‑N(R)SO₂‑、‑SO₂N(R)‑、‑S(O)‑、‑SO₂‑、‑OC(O)‑或‑C(O)O‑的官能团替换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地由亚环丙基、‑O‑、‑N(R)‑或‑C(O)‑替换；且Y是氢或任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团；或(c)L是二价C_2‑8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元由选自‑C(O)‑的官能团替换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地由亚环丙基、‑O‑、‑N(R)‑或‑C(O)‑替换；且Y是氢或任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团；或(h)L是二价C_2‑8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个亚烷基双键且L的至少一个亚甲基单元由选自‑C(O)‑、‑NRC(O)‑、‑C(O)NR‑、‑N(R)SO₂‑、‑SO₂N(R)‑、‑S(O)‑、‑SO₂‑、‑OC(O)‑或‑C(O)O‑的官能团替换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地由亚环丙基、‑O‑、‑N(R)‑或‑C(O)‑替换；且Y是氢或任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团；或(i)L是二价C_2‑8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地由‑NRC(O)‑、‑C(O)NR‑、‑N(R)SO₂‑、‑SO₂N(R)‑、‑S(O)‑、‑SO₂‑、‑OC(O)‑或‑C(O)O‑替换，且Y是氢或任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团；或(k)L是二价C_2‑8直链或分支链烃链，其中L的一个亚甲基单元由亚环丙基替换且L的一个或两个其它亚甲基单元独立地由‑NRC(O)‑、‑C(O)NR‑、‑N(R)SO₂‑、‑SO₂N(R)‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑SO₂‑、‑OC(O)‑或‑C(O)O‑替换；且Y是经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团；或(1)L是共价键且Y选自：(i)‑CH₂F、‑CH₂Cl、‑CH₂CN、或‑CH₂NO₂；或(ii)经侧氧基、NO₂或CN取代的C_2‑6烯基，以及任选地经卤素取代；或(iii)任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_2‑6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3‑4元杂环，其中所述环经1‑2个R^e基团取代；或(v)具有1‑2个选自氧或氮的杂原子的饱和5‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(vii)饱和3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(viii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的3‑6元单环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(ix)部分不饱和的3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xi)具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的4‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xiii)具有0‑2个氮的6元芳香环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xv)具有1‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环，其中所述环经1‑3个R^e基团取代；或(xvii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元二环状饱和环、部分不饱和环或芳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；(m)L是‑C(O)‑且Y选自：(i)经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6烷基；或(ii)任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_2‑6烯基；或(iii)任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_2‑6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3‑4元杂环，其中所述环经1‑2个R^e基团取代；或(v)具有1‑2个选自氧或氮的杂原子的饱和5‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(vii)饱和3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(viii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的3‑6元单环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(ix)部分不饱和的3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xi)具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的4‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xiii)具有0‑2个氮的6元芳香环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xv)具有1‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环，其中所述环经1‑3个R^e基团取代；或(xvii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元二环状饱和环、部分不饱和环或芳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；(n)L是‑N(R)C(O)‑且Y选自：(i)经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6烷基；或(ii)任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_2‑6烯基；或(iii)任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_2‑6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3‑4元杂环，其中所述环经1‑2个R^e基团取代；或(v)具有1‑2个选自氧或氮的杂原子的饱和5‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(vii)饱和3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(viii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的3‑6元单环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(ix)部分不饱和的3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xi)具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的4‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xiii)具有0‑2个氮的6元芳香环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xv)具有1‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环，其中所述环经1‑3个R^e基团取代；或(xvii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元二环状饱和环、部分不饱和环或芳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；(o)L是二价C_1‑8饱和或不饱和的直链或分支链烃链；且Y选自：(i)‑CH₂F、‑CH₂Cl、‑CH₂CN、或‑CH₂NO₂；或(ii)经侧氧基、NO₂或CN取代的C_2‑6烯基，以及任选地经卤素取代；或(iii)任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_2‑6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3‑4元杂环，其中所述环经1‑2个R^e基团取代；或(v)具有1‑2个选自氧或氮的杂原子的饱和5‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(vii)饱和3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(viii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的3‑6元单环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(ix)部分不饱和的3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xi)具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的4‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xiii)具有0‑2个氮的6元芳香环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xv)具有1‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环，其中所述环经1‑3个R^e基团取代；或(xvii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元二环状饱和环、部分不饱和环或芳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；(p)L是共价键、‑CH₂‑、‑NH‑、‑C(O)‑、‑CH₂NH‑、‑NHCH₂‑、‑NHC(O)‑、‑NHC(O)CH₂OC(O)‑、‑CH₂NHC(O)‑、‑NHSO₂‑、‑NHSO₂CH₂‑、或‑SO₂NH‑；且Y选自：(i)‑CH₂F、‑CH₂Cl、‑CH₂CN、或‑CH₂NO₂；或(ii)经侧氧基、NO₂或CN取代的C_2‑6烯基，以及任选地经卤素取代；或(iii)任选地经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_2‑6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3‑4元杂环，其中所述环经1‑2个R^e基团取代；或(v)具有1‑2个选自氧或氮的杂原子的饱和5‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(vii)饱和3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(viii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的3‑6元单环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(ix)部分不饱和的3‑6元碳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xi)具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的4‑6元杂环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xiii)具有0‑2个氮的6元芳香环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；或(xv)具有1‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环，其中所述环经1‑3个R^e基团取代；或(xvii)具有0‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元二环状饱和环、部分不饱和环或芳环，其中所述环经1‑4个R^e基团取代；各R^e独立地选自‑Q‑Z、侧氧基、NO₂、卤素、CN、适宜离去基团、或经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团，其中：Q是二价C_1‑6不饱和的直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地由‑N(R)‑、‑S‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑SO‑、‑SO₂‑、‑N(R)C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑N(R)SO₂‑或‑SO₂N(R)‑替换；且Z独立地是氢或经侧氧基、卤素、NO₂或CN取代的C_1‑6脂肪族基团；R³和由R¹和R¹’形成的环连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有2‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12‑18元环，其中由此形成的所述环包含弹头基团‑L‑Y；R^w是氢；R^x是‑T‑R^z，其中：T是共价键或C_1‑6二价烃链，其中T的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地由‑O‑、‑C(O)‑、或‑C(O)O‑替换；且R^z是选自以下的任选经取代的基团：具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑10元单环状或二环状杂芳基、或具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑7元杂环基；R^x’是氢；R^y是氢；R⁴是H、‑NHC(O)R⁵、‑NHC(O)OR⁶、天然或非天然氨基酸侧链基团；或R⁴和R^x连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有2‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的16‑22元环；或T是‑OC(O)‑，R^z是具有至少一个氮的8‑10元二环状环，R⁴是‑NHC(O)OR⁶，R⁶是任选经取代的C_1‑6脂肪族基团，以及R⁴和R^x连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有2‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的16‑22元环；R⁵为选自以下的任选经取代的基团：C_1‑6脂肪族基团或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑10元杂芳基；R⁶是任选经取代的C_1‑6脂肪族基团。