旋光纯的β-氨基酸类活性药物成分及其中间体的制备

摘要

本发明涉及旋光拆分的手性化合物β-氨基酸类活性药物成分(API)的制备，更特别涉及β-氨基丁酰基取代的化合物，尤其是具有γ-键合的芳基的β-氨基丁酰基化合物的制备。本发明更特别涉及对映体富集的手性化合物的制备，该化合物用作制备抗糖尿病剂的中间体，所述抗糖尿病剂优选西他列汀。

主权项

制备对映体拆分的式I化合物的方法：其中由*标记的立体中心为对映体拆分的状态的(R)或(S)构型；其中R₁和R₂是相同或不同的，且独立选自：(i)氢；(ii)具有1‑12个碳原子的任选手性的烷基，其中所述烷基任选被芳基和/或芳基氧基取代；(iii)具有1‑12个碳原子的任选手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任选被芳基取代；(iv)具有6‑24个碳原子的任选手性的芳基，其中所述芳基任选被烷基和/或烷基氧基取代；(v)具有6‑24个碳原子的任选手性的芳基氧基，其中所述芳基氧基任选被烷基取代；(vi)苄基；(vii)具有2‑13个碳原子的任选手性的烷酰基，其中所述烷酰基任选被芳基取代；(viii)具有7‑25个碳原子的任选手性的芳酰基，其中所述芳基氧基任选被烷基取代；(ix)具有2‑13个碳原子的任选手性的烷氧基羰基；(x)具有7‑25个碳原子的任选手性的芳基氧基羰基；(xi)对甲苯磺酰基；(xii)具有3‑15个碳原子的任选手性的硅烷基；和(xiii)具有3‑15个碳原子的任选手性的硅烷基氧基；并且Ar分别代表未取代的或取代的苯基、烷基‑芳基、烷氧基‑芳基，该方法包括下列步骤：(a)提供式I化合物的对映体混合物：其中R₁、R₂和Ar如上文所定义，且其中*表示对映体混合物中存在的立体中心；(b)与手性胺NR₃R₄R₅形成非对映异构的盐，获得式II化合物，其中R₁、R₂和Ar如上文所定义，R₃、R₄和R₅独立选自能够形成手性胺的基团，其中R₃、R₄和R₅中的两个或所有三个可以一起形成环结构，前提是R₃、R₄和R₅中的至少一个或所述环结构含有手性中心；将式II的非对映异构的盐通过旋光拆分获得需要的非对映异构体拆分的盐形式；和(c)将旋光拆分的式II的非对映异构的盐转化为对映体拆分的式I化合物。