取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法

摘要

本发明提供了充当血红蛋白变构调节剂的取代的苯甲醛及其衍生物、用于其制备的方法和中间体、包含所述调节剂的药物组合物、以及其用于治疗由血红蛋白介导的病症和将受益于组织氧合增加的病症的方法。

主权项

式(I)化合物：或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Q选自下组：芳基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被一至三个R^a取代；Y为O或CR^1aR^1b，其中R^1a为H或卤代和R^1b选自下组：H、卤代和OH；X选自下组：O、＞CH(CH₂)_nR⁸和C(R⁹)₂，其中n为0或1，R⁸为OH，且R⁹独立地为H或卤代；或Y‑X一起为‑NHC(O)‑或‑C(O)NH‑；R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自下组：氢、卤代、R^b、OR^d、‑O(CH₂)_zOR^d、‑O(CH₂)_zNR^dR^d、OC(O)R^e、SR^d、CN、NO₂、CO₂R^d、CONR^dR^d、C(O)R^d、OC(O)NR^dR^d、NR^dR^d、NR^dC(O)R^e、NR^dC(O)₂R^e、NR^dC(O)NR^dR^d、S(O)R^e、S(O)₂R^e、NR^dS(O)₂R^e、S(O)₂NR^dR^d和N₃，其中z为0、1、2、3、4、5或6；或R⁵为‑(CH₂)_pR^5a，其中p为0或1且R^5a为OH；R⁶和R⁷一起形成氧代或醛保护基，或R⁶与R^1b、R⁸或R⁵一起形成环醚，其中R^1b、R⁸或R^5a中的一个为O，R⁶为键，且R⁷选自下组：OH、C_1‑8烷氧基和卤代C_1‑8烷氧基；各R^a独立地选自下组：卤代、氧代、R^b、OR^d、O(CH₂)_uOR^d、O(CH2)_uNR^dR^d、O(CH₂)_uNR^dC(O)R^e、O(CH₂)_uNR^dC(O)₂R^e、O(CH₂)_uNR^dS(O)₂R^e、NH₂、‑(CH₂)_kOC(O)R^e、‑(CH₂)_kSR^d、CN、NO₂、‑(CH₂)_kCO₂(C_1‑8烷基)OH、‑(CH₂)_kCO₂(C_1‑8烷基)(杂芳基)C(O)(C_1‑8烷基)、‑(CH₂)_kCO₂R^d、‑(CH₂)_kCONR^dR^d、‑(CH₂)_kNR^dC(O)R^e、‑(CH₂)_kNR^dC(O)₂R^e、‑(CH₂)_kC(O)R^d、‑(CH₂)_kOC(O)NR^dR^d、‑NR^d(CH₂)_uOR^d、‑NR^d(CH₂)_uNR^dR^d、‑NR^d(CH₂)_uNR^dC(O)R^e、‑NR^d(CH₂)_uNR^dC(O)₂R^e、‑NR^d(CH₂)_uNR^dS(O)₂R^e、‑(CH₂)_kNR^dC(O)R^e、‑(CH₂)_kNR^dC(O)₂R^d、‑(CH₂)_kNR^dC(O)NR^dR^d、‑(CH₂)_kS(O)R^e、‑(CH₂)_kS(O)₂R^e、‑(CH₂)_kNR^dS(O)₂R^e、‑(CH₂)_kS(O)₂NR^dR^d、N₃、任选地被一至三个R^c取代的‑(CH₂)_k芳基、任选地被一至三个R^c取代的‑NR^d(CH₂)_k芳基、任选地被一至三个R^c取代的‑(CH₂)_k杂芳基、任选地被一至三个R^c取代的‑NR^d(CH₂)_k杂芳基、任选地被一至三个R^c取代的‑(CH₂)_k杂环烷基和任选地被一至三个R^c取代的‑NR^d(CH₂)_k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；各R^b独立地选自下组：C_1‑8烷基、C_2‑8烯基和C_2‑8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、OR^d或NR^dR^d取代；各R^c独立地选自下组：卤代、C_1‑8烷基、卤代C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、卤代C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、卤代C_2‑8炔基、(CH₂)_mOR^f、OC(O)R^g、SR^f、CN、NO₂、CO₂R^f、CONR^fR^f、C(O)R^f、OC(O)NR^fR^f、(CH₂)_mNR^fR^f、NR^fC(O)R^g、NR^fC(O)₂R^g、NR^fC(O)NR^fR^f、S(O)R^g、S(O)₂R^g、NR^fS(O)₂R^g、S(O)₂NR^fR^f、N₃、任选地被一至三个R^h取代的杂芳基，和任选地被一至三个R^h取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；各R^h独立地选自下组：卤代、C_1‑8烷基、卤代C_1‑8烷基、OR^j、OC(O)R、SR^j、NO₂、CO₂R^j、CONR^jR^j、C(O)R^j、OC(O)NR^jR^j、NR^jR^j、NR^jC(O)R^t、NR^jC(O)₂R^t、NR^jC(O)NR^jR^j、S(O)R^t、S(O)₂R^t、NR^jS(O)₂R^t和S(O)₂NR^jR^j；R^d、R^f和R^j各独立地选自下组：氢、C_1‑8烷基、卤代C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、卤代C_2‑8烯基、C_2‑8炔基和卤代C_2‑8炔基；并且R^e、R^g和R^t各独立地选自下组：C_1‑8烷基、卤代C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、卤代C_2‑8烯基、C_2‑8炔基和卤代C_2‑8炔基；前提条件是X和Y不都为O；前提条件是当X为O时，R^1b不为OH；前提条件是当Y为O，且n为0时，R⁸不为OH；以及前提条件是当R⁶和R⁷一起为氧代，Y为CH₂，X为O或CH₂，且R⁵为H、卤代、OH、CHO或OCH₃，则Q为V或W；V选自下组和含有三至四个环氮原子的萘；其中V任选地被一至三个R^a取代；且W选自下组：吡啶‑2‑基、吡啶‑3‑基和吡啶‑4‑基、其中W任选地被一至三个R^a取代或当W为吡啶‑2‑基、吡啶‑3‑基或吡啶‑4‑基时被一至三个R^a取代，并且其中波浪线表示与Y附接的点，前提条件是当V为任选地被一个R^a取代的时，则R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个为OR^d；并且前提条件是当V为时，则V被一至三个Ra取代。