含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物、制备方法及应用

摘要

本发明涉及含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物、制备方法及应用。所述含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物结构如通式8所示，其中，R¹为氢、甲基或氯；R²为甲基或氯；R³为甲基或乙基；R⁴为氢、苯基、对-硝基苯基、对-三氟甲基苯基或萘基；R⁵为氢、苯基、对-硝基苯基、对-三氟甲基苯基或萘基。本发明还提供该化合物的制备方法及应用。本发明的化合物具有良好的抑制GST Pi活性和抑制HL-60细胞生长活性，用于制备抗肿瘤药物。

主权项

含噻唑杂环α，β‑不饱和酮类化合物，其特征在于，是下列化合物之一：2‑[3‑氯‑4‑(2‑亚甲基‑1‑氧代‑丁基)苯氧亚甲基]‑4‑对硝基苯基噻唑（8j），2‑[3‑氯‑4‑(2‑亚甲基‑1‑氧代‑丁基)苯氧亚甲基]‑4‑(2‑萘基)噻唑（8k）。2．权利要求1所述的含噻唑杂环α，β‑不饱和酮类化合物的制备方法，步骤如下：(1) 2‑(取代苯氧基)乙酰胺2的制备将20 mmol 2‑(取代苯氧基)乙酸 1、200 mmol氯化亚砜15 mL加到50 mL圆底烧瓶中，搅拌混匀，油浴缓慢加热至80 °C，回流反应4 h，减压蒸除反应液中残留的氯化亚砜，加入干燥的甲苯10 mL 稀释直接用于下步反应；取100 mL带干燥管的三口烧瓶置于冰水浴中，加入氨水10 mL，并将上步处理后的反应液缓慢滴加至氨水中，滴毕，冰水浴中继续搅拌反应1.5 h；过滤并弃去滤液，滤饼转移至热丙酮中，充分溶解后过滤，滤渣用热丙酮洗涤，合并洗液、滤液，减压蒸除溶剂，所得白色固体用乙醇‑水重结晶，过滤、干燥，得中间体化合物2；上述的2‑(取代苯氧基)乙酸1选用2‑(3‑氯苯氧基)乙酸得到化合物2b: 2‑(3‑氯苯氧基)乙酰胺；（2）2‑(取代苯氧基)乙硫酰胺3的制备将20 mmol 2‑(取代苯氧基)乙酰胺2加入到50 mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃 5 mL，室温搅拌溶解后，缓慢升温至50 °C，此温度下分批加入五硫化二磷40 mmol，反应1‑1.5 h，冷却至室温，反应液倒入装有100 g冰水混合物的烧杯中静置2 h，乙酸乙酯萃取3次，每次50 mL；减压蒸除乙酸乙酯，干燥得粗品，将粗品溶于热乙酸乙酯中，趁热过滤，减压蒸除溶剂，得化合物3，上述的2‑(取代苯氧基)乙酰胺2选用2b得到化合物3b: 2‑(3‑氯苯氧基)乙硫酰胺；（3）2‑[ 4‑(1‑氧代‑烷基) 取代苯氧基]乙硫酰胺4的制备将10 mmol 2‑(取代苯氧基)乙硫酰胺3加到100 mL三口瓶中，加入CS₂ 30 mL，室温搅拌下，分批加入30 mmol无水三氯化铝粉末4.0 g，用恒压滴液漏斗向反应体系中缓慢滴加15 mmol酰氯2.78 g，产生粘稠物，室温反应0.5 h，缓慢加热至50 °C，回流反应4 h，冷却至室温，倾出上层CS₂，将三口烧瓶置于冰浴中，向三口烧瓶中加入50 g冰水混合物，产生黄色粘稠固体，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析得化合物4，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯 3:1体积比；上述的2‑(取代苯氧基)乙硫酰胺3选用3b，酰氯选用丁酰氯，得到化合物4e : 2‑[3‑氯‑4‑(1‑氧代‑丁基)苯氧基]乙硫酰胺；（4）α‑溴代取代甲基酮6的制备将20 mmol取代甲基酮 5、乙酸乙酯15mL、三氯甲烷 15 mL 加入到100 mL二颈烧瓶中，升温至60 ^oC，分批加入40 mmol溴化铜8.92 g，回流反应5‑12 h，趁热过滤，滤液先后用10%盐酸溶液 30 mL、蒸馏水30 mL分别各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结晶得化合物6；上述的取代甲基酮分别选用对‑硝基苯乙酮或2‑萘基乙酮，分别得到化合物6b或6c：6b：2‑溴‑1‑(4‑硝基苯基)乙酮，6c：2‑溴‑1‑(2‑萘基)乙酮，(5)2‑[取代‑4‑(1‑氧代‑烷基)苯氧亚甲基]‑4‑芳基噻唑 7的制备将10 mmol化合物4、10 mmol化合物6、无水甲醇10 mL加入到50 mL圆底烧瓶中，回流反应24 h，冷却至室温，过滤，干燥，得化合物7，上述的化合物4为4e，化合物6为6b或6c，分别得到化合物7j或7k：7j: 2‑[3‑氯 ‑4‑(1‑氧代‑丁基)苯氧亚甲基]‑4‑对‑硝基苯基噻唑；7k: 2‑[3‑氯‑4‑(1‑氧代‑丁基)苯氧亚甲基]‑4‑萘基噻唑；(6) 2‑[取代‑4‑(2‑亚甲基‑1‑氧代‑烷基)苯氧亚甲基]‑4‑芳基噻唑8的制备将9.6 mmol 2‑[取代‑4‑(1‑氧代‑烷基)苯氧亚甲基]‑4‑芳基噻唑7、11.5 mmol多聚甲醛0.38 g、10.4 mmol二甲胺盐酸盐0.91 g加入到50 mL烧瓶中，加入冰醋酸一滴，混匀，油浴加热至100 ~150 °C，固体全部液化后，减压反应1.5 h，冷却至室温，向其中加适量10wt% NaHCO₃溶液，调pH至8.0，80 ~85°C下加热反应40 min，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得油状物，硅胶柱层析分离得目标化合物8，洗脱系统为石油醚/丙酮20:1体积比，所述的2‑[取代‑4‑(1‑氧代‑烷基)苯氧亚甲基]‑4‑芳基噻唑7分别选用中间体化合物7j或7k，得目标化合物8j 或8k。3. 权利要求1所述的含噻唑杂环α，β‑不饱和酮类化合物的应用，用于制备抗肿瘤药物。