氟苯尼考的合成方法

摘要

本发明公开了一种新的氟苯尼考的合成方法。所述方法通过环合、选择性还原、氟化开环、脱保护以及酰化反应、羟基磺酸酯化构型转换反应、水解反应等一系列组合，合成了符合药监要求的氟苯尼考产品。本发明的利用手性胺关环氮丙啶三元环合成的方法通过物理的分离方法反复纯化高收率的得到单一R构型的手性胺基酮，利用选择性还原，构型转换思想最后得到氟苯尼考，原子经济性得到了大大提高，同时避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。同时，本发明以三乙胺氢氟酸盐为氟化开环试剂，液态反应相比气体反应安全性得到了提升，另外对设备的腐蚀性很小，有利于工业化生产。

主权项

氟苯尼考的合成方法，包括如下步骤：（1）将2‑溴‑3‑氯‑1‑[4‑（甲硫基）苯基]‑1‑丙酮溶于有机溶剂中，加入氧化催化剂，再加入双氧水反应制备2‑溴‑3‑氯‑1‑[4‑（甲砜基）苯基]‑1‑丙酮；（2）将2‑溴‑3‑氯‑1‑[4‑（甲砜基）苯基]‑1‑丙酮、（手性胺）R₁‑NH₂及碱溶解在溶剂中，于0‑30℃反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物，所述非对映异构体的手性氨基酮化合物经物理分离方法得到R构型氨基酮化合物1：1‑R₁‑2‑(R)‑[4‑(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶；其中，R₁是（S）‑1‑苯乙基或（R）‑1‑苯乙基；（3）将1‑R₁‑2‑(R)‑[4‑(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于有机溶剂，降温后与负氢试剂及路易斯酸反应得单一构型手性氨基醇化合物2：(S)‑[4‑(甲砜基)苯基][(R)‑1‑R₁‑氮丙啶‑2‑基]甲醇；（4）(S)‑[4‑(甲砜基)苯基][(R)‑1‑R₁‑氮丙啶‑2‑基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反应得到(1S,2S)‑3‑氟‑1‑[4‑(甲砜基)苯基]‑2‑(R₁‑氨基)‑1‑丙醇；（5）(1S,2S)‑3‑氟‑1‑[4‑(甲砜基)苯基]‑2‑(R₁‑氨基)‑1‑丙醇在溶剂中经Pd/C加氢脱保护得到(1S,2S)‑2‑氨基‑3‑氟‑1‑[4‑(甲砜基)苯基]‑1‑丙醇；（6）(1S,2S)‑2‑氨基‑3‑氟‑1‑[4‑(甲砜基)苯基]‑1‑丙醇经酰化反应，羟基磺酸酯化关环进行构型转换反应制备化合物3，化合物3经水解酰化得到氟苯尼考；其中，R₂是苯基或二氯甲基或羟基。