脑啡肽酶抑制剂

摘要

在一个方面中，本发明涉及具有下式(I)的化合物：其中R¹、R²、R³、X、R⁴、R⁵和R⁶是如说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本发明涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；以及制备所述化合物的方法和中间物。

主权项

1.一种式I化合物，其中：R¹为-OR¹⁰或-NR⁶⁰R⁷⁰；R²为H或-OR²⁰；R³是选自H、Cl、F、-CH₃和-CF₃；X是-C_1-10杂芳基或部分不饱和-C_2-12杂环，其限制条件为X不为吡唑；R⁴不存在或是选自H；卤基；-C_0-5亚烷基-OH；-NH₂；-C_1-6烷基；-CF₃；-C_3-7环烷基；-C_0-2亚烷基-O-C_1-6烷基；-C(O)R⁴⁰；-C_0-1亚烷基-C(O)OR⁴¹；-C(O)NR⁴²R⁴³；-NHC(O)R⁴⁴；=O；-NO₂；呋喃；吡嗪；萘；吡啶；任选经甲基取代的吡唑；任选经甲基取代的噻吩；和任选经一个选自卤基、-OH、-CF₃、-OCH₃、-NHC(O)CH₃和苯基的基团取代的苯基；且R⁴当存在时连接到碳原子；且当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，R⁴还可为经-C(O)OR⁴¹取代的苯基；R⁵不存在或是选自H；-C_1-6烷基；-C_0-3亚烷基-OH；-[(CH₂)₂O]_1-3CH₃；-C_1-3亚烷基-C(O)OR⁵⁰；-CH₂-C(O)NR⁵¹R⁵²；任选经卤基取代的-C_0-2亚烷基-吡啶；任选经甲基取代的-CH₂-异噁唑；任选经-O-C_1-6烷基取代的-CH₂-嘧啶；-C₂亚烷基-苯基；且R⁵当存在时连接到氮原子；R⁶不存在或是选自H、卤基、-OH、-C_1-6烷基和-O-C_1-6烷基；且R⁶当存在时连接到碳原子；R¹⁰、R⁴¹和R⁵⁰独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基-C_6-10芳基、-C_1-3亚烷基-C_1-9杂芳基、-C_3-7环烷基、-[(CH₂)₂O]_1-3CH₃、-C_1-6亚烷基-OC(O)R¹³、-C_1-6亚烷基-NR¹⁴R¹⁵、-C_1-6亚烷基-C(O)R¹⁷、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_1-6亚烷基-SO₂-C_1-6烷基、R¹³是选自-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-O-C_3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR¹⁴R¹⁵和-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、-C_1-6烷基和苯甲基，或R¹⁴和R¹⁵一起形成-(CH₂)_3-6-、-C(O)-(CH₂)₃-或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-；R¹⁶为-C_1-6烷基或-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基；R¹⁷是选自-O-C_1-6烷基、-O-苯甲基和-NR¹⁴R¹⁵；R²⁰为H或连同R¹⁰一起形成-CR²¹R²²-或连同R⁶⁰一起形成-C(O)-；R²¹和R²²独立地选自H、-C_1-6烷基和-O-C_3-7环烷基，或R²¹和R²²一起形成=O；R⁴⁰为H或-C_1-6烷基；R⁴²、R⁴³、R⁵¹和R⁵²独立地选自H、-C_1-6烷基、-CH₂COOH、-(CH₂)₂OH、-(CH₂)₂OCH₃、-(CH₂)₂SO₂NH₂、-(CH₂)₂N(CH₃)₂、-C_3-7环烷基和-(CH₂)₂-咪唑；或R⁴²和R⁴³或R⁵²和R⁵³一起形成饱和或部分不饱和-C_3-5杂环，其任选经-OH、-COOR⁴¹或-CONH₂取代且任选地在所述环中含有氧原子；R⁴⁴是选自-C_1-6烷基；-C_0-1亚烷基-O-C_1-6烷基；任选经卤基或-OCH₃取代的苯基；和-C_1-9杂芳基；且R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶和R⁵⁷独立地选自H、卤基、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基和-S-C_1-6烷基，其中每个-C_1-6烷基任选经1到5个氟原子取代；R⁶⁰是选自H、-OH、-OC(O)R⁶¹、-CH₂COOH、-O-苯甲基、吡啶基和-OC(S)NR⁶²R⁶³；其中R⁶¹是选自H、-C_1-6烷基、-C_6-10芳基、-OCH₂-C_6-10芳基、-CH₂O-C_6-10芳基和-NR⁶²R⁶³；R⁶²和R⁶³独立地为H或-C_1-4烷基；R⁷⁰是选自H、-C_1-6烷基和-C(O)R⁷¹；R⁷¹是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-C_6-10芳基和-C_1-9杂芳基；或其医药学上可接受的盐。