用A-B-C-D-衍生的肽和它们的治疗用途

摘要

本发明涉及延长的肽衍生物，例如高血糖素样肽-1(GLP-1)、exendin-4和其类似物，以及其治疗用途。本发明的肽衍生物包含其中至少一个氨基酸残基用A-B-C-或A-B-C-D-衍生化的肽。这些化合物在2型糖尿病和相关的疾病的治疗或预防中是有用的。所述化合物是强力的，具有在存在高/低白蛋白浓度的情况下对GLP-1受体的结合亲和力的低比值，具有长半衰期，并具有与白蛋白结合的高亲和力，所有这些对于实现具有每周一次施用的潜力的长效、稳定和活性的GLP-1衍生物的总体目标是潜在相关的。

主权项

一种肽衍生物，其选自以下：N‑ε37{2‑[2‑(2‑{2‑[2‑((R)‑3‑羧基‑3‑{[1‑(19‑羧基十九烷酰基)哌啶‑4‑羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1(7‑37)酰胺；[去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34]GLP‑1‑(7‑37)‑Lys(2‑{2‑[2‑(2‑{2‑[2‑((S)‑4‑羧基‑4‑{[1‑(19‑羧基十九烷酰基)哌啶‑4‑羰基]氨基}丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基)；[去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34]GLP‑1‑(7‑37)Lys[2‑(2‑[2‑(2‑[2‑(2‑((S)‑4‑[1‑[19‑羧基十九烷酰基]哌啶‑4‑羰基氨基]‑4‑羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基]酰胺；N‑ε26‑[(S)‑4‑羧基‑4‑({反式‑4‑[(19‑羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基][Aib8，Arg34]GLP‑1‑(7‑37)；[Aib8，Glu22，Arg26，Arg34]GLP‑1‑(7‑37)Lys[2‑(2‑[2‑(2‑[2‑(2‑((S)‑3‑[4‑([19‑羧基十九烷酰基氨基]甲基)环己基羰基氨基]‑3‑羧基丙酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基]酰胺；N‑ε37‑[2‑(2‑{2‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑({反式‑4‑[(19‑羧基‑十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1‑(7‑37)酰胺；N‑ε37‑[2‑(2‑{2‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑({反式‑4‑[(19‑羧基‑十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1‑(7‑37)酰胺；N‑ε37‑[2‑(2‑{2‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑({反式‑4‑[(19‑羧基‑十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1‑(7‑37)；[去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34]GLP‑1‑(7‑37)Lys[2‑(2‑{2‑[2‑ (2‑{2‑[4‑羧基‑4‑({反式‑4‑[(19‑羧基‑十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]‑酰胺；[去氨基His7，Arg26，Ar34]GLP‑1‑(7‑37)Lys[2‑(2‑[2‑(2‑[2‑(2‑((R)‑3‑[反式‑4‑((9‑羧基十九烷酰基氨基]甲基)环己基羰基氨基]3‑羧基丙酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基]酰胺；N‑ε37‑[2‑(2‑{2‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑({反式‑4‑[(19‑羧基‑十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][去氨基His7，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1‑(7‑37)；N‑ε26‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑((S)‑4‑羧基‑4‑{4‑[4‑(16‑(1H‑四唑‑5‑基)‑十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]‑丁酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8，Arg34]GLP‑1‑(7‑37)；[Aib8，Glu22，Arg26，Arg34]GLP‑1‑(7‑37)Lys[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑((S)‑4‑羧基‑4‑{12‑[4‑(16‑(1H‑四唑‑5‑基)十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二烷酰基氨基}‑丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]酰胺；N‑ε20‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑((S)‑4‑羧基‑4‑{12‑[4‑(16‑(1H‑四唑‑5‑基)十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二烷酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8，Lys20，Glu22，Arg26，Glu30，Pro37]GLP‑1‑(7‑37)酰胺；N‑ε37‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑((S)‑4‑羧基‑4‑{12‑[4‑(16‑(1H‑四唑‑5‑基)十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二烷酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1‑(7‑37)酰胺；N‑ε37‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑((S)‑4‑羧基‑4‑{12‑[4‑(16‑(1H‑四唑‑5‑基)十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二烷酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1‑(7‑37)酰胺；N‑ε37‑[[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑((S)‑4‑羧基‑4‑{12‑[4‑(16‑ (1H‑四唑‑5‑基)十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二烷酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][去氨基His7，Arg26，Arg34，Lys37]GLP‑1‑(7‑37)酰胺；N‑α37‑[2‑(2‑{2‑[2‑(2‑{2‑[(S)‑4‑羧基‑4‑({反式‑4‑[(19‑羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][去氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34，ε‑Lys37]GLP‑1‑(7‑37)；[去氨基His7，Arg26，34]‑GLP‑1(7‑37)‑Lys(2‑{2‑[2‑(2‑{2‑[2‑((S)‑4‑羧基‑4‑{[1‑(19‑羧基十九烷酰基)哌啶‑4‑羰基]氨基}丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基)肽。