水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法

摘要

本发明公开了一种水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，以PEG(或mPEG)-丁二酰基（或乙酰基）-氨基酸作为修饰剂，修饰苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀茋、白皮杉醇、白藜芦醇等二苯乙烯类化合物，制备它们的前药。修饰后的前药改善了这些化合物的水溶性及稳定性，提高了生物活性，同时实现了缓控释的目的，进一步拓宽了这些化合物在医药、食品等行业的应用范围。本发明适用于以PEG(或mPEG)-丁二酰基（或乙酰基）-氨基酸修饰二苯乙烯类化合物制备前药，所制备的前药进一步地用于用于真菌、湿疹、动脉硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌症等疾病的预防和治疗。

主权项

1.一种水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，是以PEG、mPEG化学修饰剂修饰二苯乙烯类化合物制备，其特征在于：所述前药的分子结构通式如下：；当R₃为白藜芦醇时，R₂为组氨酸、蛋氨酸、赖氨酸或苏氨酸中的一种；当R₃为苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇中的一种时，R₂为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸、组氨酸、赖氨酸或苏氨酸中的一种；所述化学修饰剂是以水溶性的PEG或mPEG为载体，以丁二酰基为连接臂，与氨基酸连接后制得，具体地说是以PEG或mPEG与丁二酸酐反应得到PEG或mPEG的羧酸衍生物即PEG-丁二酸或mPEG-丁二酸，再与氨基酸连接制得；其中PEG-丁二酸或mPEG-丁二酸的制备方法按照以下步骤顺序进行：①PEG或mPEG、丁二酸酐、氯仿与吡啶加热回流；②减压蒸除氯仿，饱和NaHCO₃溶液调pH7，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH2～3；③二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用无水乙醚重结晶得PEG-丁二酸或mPEG-丁二酸；由PEG或mPEG的羧酸衍生物与氨基酸连接制备所述化学修饰剂的方法按照以下步骤进行：①PEG活性酯或mPEG活性酯的合成将PEG或mPEG的羧酸衍生物溶于二氯甲烷中，0～5 ℃加入DCC(二环己基碳二亚胺)和预冷的N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，自然升至室温，反应完毕，滤除反应生成的二环己基脲，然后向滤液中加入10%的HAc溶液，以除去未反应的DCC，分出有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，无水乙醚重结晶得PEG或mPEG活性酯；②PEG、mPEG化学修饰剂的制备将PEG或mPEG活性酯溶于DMF中，0～5 ℃滴加氨基酸的NaHCO₃溶液，自然升至室温，反应完毕，用稀盐酸溶解，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，无水乙醚重结晶得目标产物PEG或mPEG化学修饰剂。