可用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的吲哚化合物或其类似物

摘要

本发明提供了式(I)化合物、本发明的化合物的制备方法及其治疗应用。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐:其中Z¹是C，且L是选自-N(H)-和-C(H)(R¹)-的二价基团，或者Z¹是N，且L是CH₂；R¹是氢、羟基或氨基；Z²是C(R²)或N；Z³是C或N、Z⁴是C(R⁴)或N；Z⁵是C(R⁵)或N或其N-氧化物；Z⁶是C(R⁶)或N或其N-氧化物；Z⁷是C(R⁷)或N或其N-氧化物；Z⁸是C或N；Z⁹是C或N；其中Z¹、Z³、Z⁸和Z⁹之一是N，且Z¹、Z³、Z⁸和Z⁹中的三个是C；其中Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶和Z⁷中的0、1或2或3个是N；R²是氢或C₁-C₆烷基；R³选自氢、C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、氨基或甲基氨基；R⁴选自氢、卤素和C₁-C₆烷基；R⁵和R⁶独立地选自氢、卤素、羟基、NR⁸R⁹、氰基、CO₂H、CONR¹⁰R¹¹SO₂C₁-C₆烷基、SO₂NH₂、SO₂NR¹⁰R¹¹、C₁-C₆烷氧基羰基、-C(NR¹⁰)NR⁸R⁹、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基和C₂-C₆链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或被至多4个独立选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、CO₂H、C₁-C₆烷氧基羰基、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR⁸R⁹、任选取代的苯基、任选取代的具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基、杂环或杂芳基取代基选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和CO₂H；R⁵和R⁶与它们所连接的原子一起形成具有4至7个环原子和0、1或2个另外的环N、O或S原子的环；R⁷选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基羰基、CO₂H和C(O)NR¹⁰R¹¹；R⁸和R⁹独立地选自氢和C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基，或者NR⁸R⁹一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自C₁-C₄烷基、卤素、羟基、C₁-C₄烷氧基的取代基所取代；R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢和C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；X¹是CR¹⁴R¹⁵或硫；X²是CR¹⁶R¹⁷、氧、硫、N(H)或N(C₁-C₆烷基)，其中X¹和X²中至少一个是碳；或X¹和X²一起形成式-C(R¹⁶)=C(H)-或-C(R¹⁶)=C(C₁-C₄烷基)-的烯，其中C(R¹⁶)连接于X³；X³是(CR¹⁸R¹⁹)_m或N(H)，其中m是0、1或2，其中当X¹或X²是硫或X²是氧时X³是CR¹⁸R¹⁹或(CR¹⁸R¹⁹)₂；或X²和X³一起是-N=C(H)-或-N=C(C₁-C₄烷基)-，其中C(H)或C(C₁-C₄烷基)连接于X¹；R¹⁴选自氢、卤素、羟基、氨基和C₁-C₆烷基；R¹⁵选自氢、羟基、卤素、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、NR⁸R⁹、N(H)C(O)C₁-C₆烷基、N(H)C(O)OC₁-C₆烷基和OC(O)NR¹⁰R¹¹，所述烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和NR⁸R⁹的基团所取代；R¹⁶是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、NR⁸R⁹、N(H)C(O)C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基或被NR⁸R⁹、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C₁-C₄烷基)取代的C₁-C₆烷基；R¹⁷是氢、卤素、羟基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；R¹⁸选自氢、苯基和C₁-C₆烷基，所述烷基是未取代的或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C₁-C₆烷基所取代；R¹⁹和R²⁰各自独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或CR¹⁶R¹⁷一起形成螺环状的3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基所取代；或R¹⁶和R¹⁷一起形成环外亚甲基(=CH₂)；R¹⁵和R¹⁶一起形成环氧化物环或3至6元碳环系统，所述碳环被0、1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基羰基、CO₂H和被NR⁸R⁹取代的C₁-C₄烷基的取代基所取代；R¹⁶和R¹⁸一起或R¹⁷和R¹⁹一起形成稠合的3元碳环系统，其被0、1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基羰基、CO₂H和被NR⁸R⁹取代的C₁-C₄烷基的取代基所取代；或R¹⁴和R²⁰一起形成稠合的3碳环系统；R¹⁴和R¹⁹一起形成1至3个碳的亚烷基连接基团；R¹⁷和R²⁰一起形成1至3个碳的亚烷基连接基团；G是选自C(O)-N(H)、CH₂-N(H)-S(O)₂-、CH₂-N(H)-C(O)、CH₂-N(H)-C(O)-O、CH₂N(H)、CH₂-N(H)-C(O)-N(H)、CH₂-N(H)-C(O)-N(Me)、CH₂N(H)-S(O)₂-N(H)-和CH₂N(H)-S(O)₂-N(Me)-的二价基团，其中最右侧的基团连接于-(CR²¹R²²)_q；q是0、1、2、3或4；R²¹在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、氰基C₁-C₄烷基、苯基、CO₂H、C₁-C₆烷氧基羰基、C(O)NH₂、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、被NR⁸R⁹取代的C₁-C₆烷基、咪唑基C₁-C₆烷基杂环C₁-C₆烷基，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、哌嗪基、1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷和2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自任选被1或2个选自氟、羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基的取代基所取代；R²²在每次出现时独立地选自氢或C₁-C₆烷基；或当q是1、2、3或4时，R²¹和R²²取代基与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环或者具有环氧或氮的4至6元杂环；或当q是2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R²¹或R²²基团与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环；且Z是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、C₃-C₇环烃基、茚满基、5、6、9或10元饱和或部分不饱和的具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的单环或二环杂环或者5或6元杂芳基或杂芳基氧基，所述杂芳基具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，条件是所述环不具有2个O或S原子，各基团是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烃基、C₁-C₆卤代烷基、卤素、SF₅、CN、羟基、CO₂H、四唑基、C(O)R²⁵、S(O)₂R²⁶、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、苯氧基、NR²³R²⁴、CH₂NR²³R²⁴、未取代或取代的5或6元杂芳基和未取代或取代的苯基的取代基所取代，所述取代的苯基和杂芳基具有1或2个独立地选自氰基、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基、OH、COOH、COR²⁵、S(O)₂R²⁶、氨基和CH₂NH₂的取代基，且所述取代的烷基或烷氧基具有选自羟基、C₁-C₄烷氧基、氰基、CO₂H、四唑或NR²³R²⁴的取代基；R²³是氢或C₁-C₆烷基；R²⁴是氢、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、氨基C₁-C₆烷基、单-和二-C₁-C₆烷基氨基C₁-C₆烷基；或NR²³R²⁴一起形成具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4、5或6元杂环，且其被0、1或2个独立地选自氟、羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基的取代基所取代；R²⁵在每次出现时独立地选自C₁-C₆烷氧基和NR²³R²⁴；且R²⁶选自氨基、羟基、C₁-C₆烷基和单-和二-C₁-C₆烷基氨基。