一种C-端修饰为氟甲基酮的肽的制备方法

摘要

本发明涉及一种C-端修饰为氟甲基酮的肽的制备方法。本方法将待修饰成氟甲基酮的保护氨基酸的α位氨基用3-亚甲基吲哚保护，然后在树脂上直接将羧基转化成甲基酮，从而避免了一般均相合成中易发生的一些副反应。本发明可以合成得到光学纯或外销旋C端修饰为氟甲基酮的肽，同时还可以用于肽链较长的C端修饰为氟甲基酮的肽的制备，所得粗产品Z-Tyr-Val-Asp-FMK的纯度较高。

主权项

1.一种制备C端修饰为氟甲基酮的肽的方法，所述C端修饰为氟甲基酮的肽的结构如式6或式6-1，其中R是可变基团，A₁～A_n为各种构型的带有保护基的氨基酸残基，A′₁～A′_n为选择性脱保护后的各种构型的氨基酸残基，包括如下步骤： (1)、采用偶联剂L将式1化合物与树脂连接，得到式2化合物，所述式1化合物中的R₁、R₂、R₃、R₄均为H，所述偶联剂L为3-溴丙酸乙酯； (2)、将C端受保护的氨基酸与式2化合物进行还原胺化反应，得到式3化合物；. (3)、采用常规的Fmoc固相合成方法，在式3化合物的氨基酸残基的N端进行肽链延伸，得到式4化合物； (4)、将式4化合物脱除保护基R₅，获得α羧基，然后将该α羧基转化成氟甲基酮基，获得式5化合物； 具体方法是：取式4化合物1g，用1％的三氟乙酸/二氯甲烷处理1小时，抽干反应液，该树脂用N，N′-二甲基甲酰胺洗数次，再用四氢呋喃洗数次，最后浸泡于10ml无水四氢呋喃；然后采用步骤A或步骤B； 步骤A如下： 加入257μl N-甲基吗啡啉，冷却到0℃，然后滴加3ml氯甲酸异丁脂的无水四氢呋喃溶液，其中氯甲酸异丁脂2.4mmol；20分钟后加入9ml、0℃的0.5mol/升的重氮甲烷/乙醚溶液；1小时后加入4ml、70％的氟化氢/吡啶溶液，0℃反应1小时，然后室温反应过夜；抽干反应液，别用四氢呋喃和二氯甲烷洗数次，干燥后即得式5化合物； 步骤B如下： 加入三氟乙酸酐574mg，冷却到0℃，然后加入三乙胺583μl和4-二甲氨基吡啶16.9mg，0℃反应1小时，然后室温反应过夜；抽干反应液，分别用四氢呋喃和二氯甲烷洗数次，干燥后，得到式5化合物； (5)、将式5化合物进行切割反应，获得产品为式6化合物，或在切割反应前、切割反应中或切割反应后，进行选择性脱保护，获得产品为式6-1化合物； 所述反应步骤(1)～(5)用结构式表示如下： 。