ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ PDE7 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ДВИЖЕНИЙ

摘要

1. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения движений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества химического соединения, которое представляет собой ингибитор PDE7, где химическое соединение, выбрано из группы, состоящей из следующих формул: 6D, 6E, 6F, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43A, 43B, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 6A, 6B, 6C, 6G, 6H, 16A и 29, где соединения имеют следующие структурные формулы:

где

R1 представляет собой алкил,

R2 представляет собой арил или гетероарил;

R3 представляет собой алкил, арил, циклоалкил или алкиларил;

где

R1 представляет собой нитрил или алкилкарбоксилат,

R2 представляет собой алкил, арил или гетероарил;

где

R1 представляет собой алкил, алкенил или алкилкарбоновую кислоту,

R2 представляет собой галоген;

где

R1 представляет собой CO или алкиловый спирт, R2 представляет собой алкил, R3 представляет собой алкокси, и стереоцентры С4 и С9 представляют собой независимо друг от друга (R) или (S);

где

R1 представляет собой водород, гидроксил, карбонил или алкиловый спирт,

R2 и R3 представляют собой независимо выбранные из водорода, алкила, алкилкарбоксилата или карбоновой кислоты,

R4 представляет собой водород или алкил,

R5 представляет собой водород, алкил, гидроксил или ацетат,

R6 представляет собой водород или алкокси, и стереоцентры С4 и С9 представляют собой независимо друг от друга (R) или (S);

где m означает 0, 1 или 2, n означает 0, 1, 2 или 3,

X представляет собой O, S или N-CN,

R1 представляет собой галоген или CN,

A представляет собой одинарную связь, CH2, O или S,

B представляет собой одинарную связь, CH2 или OCH2, каждый R2 представляет собой независимо друг от друга галоген, (С1-6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), OH, (С1-6)алкилтио или CN,

R3 выбран из следующих групп от (i) до (х):

R представляет собой Н или (С1-6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), R' представляет собой (С1-6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора);

где Х представляет собой фенил или Het, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным или полизамещенным R1 и/или R2, R1 и R2 каждый, независимо друг от друга представляют собой A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, СООН, СООА, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal,

R' и R2 вместе альтернативно представляют собой -OCH2O- или - OCH2CH2O- R3 представляет собой A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, СООН, СООА, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' или Hal,

R4 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, имеющий вплоть до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 5 (атомами) F и/или атомами Cl, и/или в котором одна или несколько СН2 групп могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, или циклоалкил или циклоалкенил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в котором одна или две CH2 группы могут быть замещены O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, R5 представляет собой OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, СООН, СООА, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, R6 представляет собой H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, СООН, СООА, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal,

A и A' каждый, независимо друг от друга представляют собой разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, имеющий вплоть до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 5 (атомов) F и/или атомами Cl, и/или в котором одна или несколько CH2 групп могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. A и A' вместе альтернативно представляют собой алкилен, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в котором одна или две CH2 группы могут быть замещены CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. В представляет собой фенил или Het, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным или полизамещенным R1 и/или R2,

Het представляет собой ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 атома N, O и/или S, который является незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным на A”, Hal или CF3, R7 и R8 каждый независимо друг от друга являются разветвленным или неразветвленным алкилом или алкенилом, имеющим вплоть до 5 атомов углерода, которые могут быть замещены 1-5 атомами F и/или атомами Cl, и/или в котором одна или несколько CH2 групп могут быть замещены на O, S, SO, SO2 или NH, A” представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и Hal представляет собой F, Cl, Br или I;

где R1 и R2, независимо друг от друга, каждый обозначает A1, OA1, SA1 или Hal, A1 обозначает H, A, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил, A обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, Hal обозначает F, Cl, Br или I, и x обозначает O, S, SO или SO2;

где

R1, R2, R3, R4 каждый, независимо друг от друга, представляют собой Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN или CONA1A2,

R5 представляет собой COOA1, CN или CONA1A2,

A1, A2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H, A, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил,

A представляет собой алкил, имеющий от 1 до 10 атмов С,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I;

где R1 представляет собой H, A, бензил, индан-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин -5-ил, дибензотиен-2-ил или фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или трехзамещенным Hal, A, A- CO- NH, бензилокси, алкокси, СООН или СООА, R2 представляет собой H или A, X представляет собой O или S, Hal представляет собой F, Cl, Br или I, A представляет собой алкил с 1 до 6 атомами С;

где R1 и R2, независимо друг от друга, каждый обозначает H, A, OA, SA или Hal, R3 обозначает H или A, R4 обозначает A или NH2, R5 обозначает H, NH2, NHA или NA2,

A обозначает алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил,

Hal обозначает F, Cl, Br или I;

Где R1 обозначает CONR4R5,

R2 обозначает H или A,

R4 и R5, независимо друг от друга, каждый обозначает H или A1,

R3 обозначает Hal,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

A обозначает алкил, имеющий 1-4 атомов углерода, A1 обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода,

X обозначает алкилен, имеющий 1-4 атомов углерода, в котором этиленовая группа также может быть замещенной двойной или тройной связью;

где A представляет собой конденсированный 5-, 6- или 7-членный карбоцикл или 5-, 6- или 7-членный гетероцикл и может быть насыщенным или ненасыщенным; пунктирные линии обозначают, независимо, одинарную или двойную связь; X и Y выбраны, независимо друг от друга, из группы, состоящей из алкила, водорода, =0, =S, -N(алкила), -N(арила), арила, O-алкила, O-арила, алкила-S и -S-арила; и R1 и R2 выбраны, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, галоалкила, арила, циклоалкила, (Z)n-арила, гетероарила, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 и -S(O), или фармацевтически приемлемой соли, производного, пролекарства, сольвата или стереоизомера одного и того же.

Исключение: в тех случаях, когда A представляет собой незамещенный бензол, X=O, Y=S, когда A представляет собой незамещенный бензол, X=O, Y=O, когда A представляет собой незамещенный бензол, X=O, Y=S-Me, когда A представляет собой незамещенный тиофен, X=O, Y=S и когда A представляет собой незамещенный бензотиофен, X=O, Y=S;

где m означает 0, 1 или 2; X представляет собой O, S или N-CN; R представляет собой F, Cl или CN; A представляет собой С3-6 циклоалкиленовую группу, необязательно замещенную С1-4 алкильной группой; и B представляет собой одинарную связь или С1-2 алкиленовую группу;

где X=O или S,

R=H, Ph, 4-OMePh, 2,6-diFPh, 2,3,4-triFPh, 2-BrPh, Bn, нафтил или Me;

где X=O или S,

R=Н, Ph, 4-OMePh, 2,6-diFPh, 2,3,4-triFPh, 2-BrPh, Bn, нафтил или Me;

где X=O или S,

R=Н, Ph, 4-OMePh, 2,6-diFPh, 2,3,4-triFPh, 2-BrPh, Bn, нафтил или Me;

где R1 представляет собой

или

R2 представляет собой

или

;

причем этильная группа может быть прикреплена к 7 или 9 положению;

и

где R1 представляет собой H или алкил;

R2 представляет собой (а) гетероарил или гетероцикл (heterocyclo), каждый из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1, Т2, Т3; (b) арил, замещенный от одной до трех группами Т1, Т2, Т3, при условии, что по меньшей мере одна из Т1, Т2, Т3 не является H; или (с) арил, конденсированный с гетероарилом или гетероциклическим кольцом, причем комбинированная кольцевая система может быть необязательно замещена от одной до трех группами Т1, Т2, Т3;

Z представляет собой (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4c, галоген, нитро, галоалкил; или (b) алкил, арил, гетероарил, гетероцикло или циклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1а, Т2а T3a;

J представляет собой (а) водород, гало, -OR4a, или (b) алкил, алкенил или алкинил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;

L представляет собой (а) водород, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, галоген, галоалкил, нитро или (b) алкил, арил, гетероарил, гетероцикло или циклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;

R3 и R4 представляют собой независимо друг от друга H, алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероцикло или (гетероцикло)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1а, Т2а или T3a;

или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием 4-8 членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного от одной до трех группами Т1а, Т2а или T3a;

R4a представляет собой водород, алкил, алкенил, арил, гетероарил, (арил)алкил, (гетероарил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;

R4b представляет собой водород, алкил, алкенил, арил, гетероарил, (арил)алкил, (гетероарил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;

R4c и R4a представляют собой независимо друг от друга алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1а, Т2а или T3a;

R5 и R6 представляют собой независимо друг от друга алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (цикпоалкил)алкил, гетероцикло или (гетероцикло)алкил, любой из которых может быть необязательно, там где позволяет валентность, замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;

или R5 и R6 с атомом азота, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием 4-8 членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одной - тремя группами T1c, T2c или T3c;

Т1-1c Т2-2c и Т3-3c каждая независимо друг от друга представляет собой (1) водород или Т6, где Т6 представляет собой (i) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, (арил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, гетероарил или (гетероарил)алкил;

(ii) группу (i), которая сама по себе является замещенной одной или несколькими одними и теми же или различными группами (i); или (iii) группу (i) или (ii), которая независимо от других является замещенной одной или несколькими (предпочтительно от 1 до 3) следующими группами со (2) по (13) по определению Т1-1c, Т2-2c и Т3-3c (2) -OH или -OT6, (3) -SH или -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 или -O-С(O)Т6, где t означает 1 или 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 или S(O)tN(T9)T6, (6) гало, (7) циано, (8) нитро, (9) -T4-NT7T8, (10) -Т4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) оксо,

Т4 и Т5 каждая независимо друг от друга представляет собой (1) одинарную связь, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) -Т11-С(O)-Т12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O-T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-O-C(O)-T12-, (8) -Т11-С(O)-0-Т12-, (9) -T11-C(=NT9a)-T12- или (10) -ТИ-С(О)-С(O)-Т12,

Т7, Т8, Т9, Т9а и Т10 (1) каждая независимо друг от друга представляет собой водород или группу, представленную в определении Т6, или (2) Т7 и Т8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образующими 3 - 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, замещенным одной или несколькими группами, перечисленными в описании Т1-1c, Т2-2c и Т3-3c, или (3) Т7 или Т8, вместе с Т9, могут быть алкиленом или алкениленом, образующими 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они прикреплены, кольцо, которое является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, перечисленными в описании Т1-1c, Т2-2c и Т3-3c, или (4) Т7 и Т8 или Т9 и Т10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут комбинироваться с образованием группы -N=CT13T14, где Т13 и Т14 каждая независимо друг от друга представляет собой Н или группу, обеспеченную в определении Т6;

и Т11 и Т12 каждая независимо друг от друга представляет собой (1) одинарную связь, (2) алкилен, (3) алкенилен или (4) алкинилен;

где R_1a представляет собой водород или алкил;

R_2a представляет собой - , в которой W имеет значение S; X₁ имеет значение алкокси группа; и Х₂ имеет значение алкил;

Z* представляет собой галоген, галогеналкил, оксазолил, NR_3aR_4a, С(O)-N(Н)-алкилен-СООН или фенил, который незамещен или замещен гетероарилом, CO_tH или CO_tT6;

R_3a представляет собой водород или алкил;

R_4a представляет собой алкил, алкокси, незамещенный или замещенный (гетероарил)алкил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный (гетероциклоалкил)алкил или (арил)алкил, в котором, арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и (или) Т2 и (или) далее замещенный группой Т3; или R_3a и R_4a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются, чтобы образовать незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо;

R_5a представляет собой незамещенный или замещенный (гетероарил)алкил или (арил)алкил, в которых арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и (или) Т2 и (или) далее замещена группой Т3; или R_5a и R_6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются, чтобы образовать незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо; R_6a имеет значение водород или алкил; J* имеет значение водород или алкил; Т1 и Т2 имеет значение независимо друг от друга: алкокси, алкоксикарбонил, гетероарил, SO₃H или SO₃R_8a, где R_8a имеет значение алкил, амино, алкиламино или диалкиламино группа; или Т1 и Т2 вместе с кольцом арила, к которому они присоединены, объединяются, чтобы образовать бициклическое кольцо; Т3 имеет значение Н, алкил, галоген, галогеналкил или циано группа; t имеет значение 1 или 2; и Т6 имеет значение алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси или гетероарил; и

где X представляет собой SO или SO2,

R1 представляет собой H или алкил,

R2 представляет собой алкил или галоген.

2. Способ по п.1, в котором неврологическое нарушение движений поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.

3. Способ по п.1, в котором неврологическое нарушение движений выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

4. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.

5. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).

6. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ.

7. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 100 нМ.

8. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10 и PDE11 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

9. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является селективный ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна десятая ИК₅₀, которую средство (агент) имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из семейства ферментов PDE1-6 и PDE8-11.

10. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет молекулярный вес меньше, чем приблизительно 450 г/моль.

11. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с допаминергическим средством или предшественником допаминергического средства.

12. Способ по п.11, в котором допаминергическим средством является леводопа (L-допа).

13. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с терапевтическим агентом или предшественником терапевтического агента, выбранным из группы, состоящей из (i) терапевтического агента или предшественника терапевтического агента, который активирует рецептор D1 допамина; (ii) терапевтического агента или предшественника терапевтического агента, который увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях; и (iii) терапевтического агента или предшественника терапевтического агента, который повышает концентрацию допамина в нигростриарной синаптической щели.

14. Способ идентификации агента, который ингибирует активность PDE7, полезную для лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта, нуждающегося в лечении агента, выбранного из группы, состоящей из следующих формул: 6D, 6E, 6F, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43A, 43B, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 6A, 6B, 6C, 6G, 6H и 16А, способ, содержащий:

(a) определение ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B для каждого из многих средств;

(b) выбор средства (средств) из множества средств, имеющих ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(c) определение ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 средства (средств), имеющего ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(d) установление средства (средств), полезного для лечения нарушения движения, выбором соединений, имеющих ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B; и

(e) оценку активности установленного соединения (соединений) в анализе модели неврологического нарушения движения, в котором средство, которое имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкг и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B; и определяемое как эффективное, чтобы лечить, по меньшей мере, одно расстройство движения в анализе модели, указывает на ингибитор PDE7, полезный для лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта.