АНТАГОНИСТЫ АРИЛСУЛЬФОНАМИДА CCR3

摘要

1. Соединение формулы I:

(I)

или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство;

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо означает (a) водород, галоген, циано, нитро или гуанидин; (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_5-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1а, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁷ означает (a) галоген, циано, нитро, оксо или гуанидин; (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X означает O или S;

R^Ya означает -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -C(NNO₂)NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; при условии, что R^Ya не является ни -C(O)O-трет-бутилом, ни -C(O)Н;

m равно целому числу от 0 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3;

p равно целому числу от 0 до 4; и

каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо означает водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил; или каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образует гетероарил или гетероциклил;

при условии, что соединение не представляет собой 4-(2-(3,5-диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карбальдегид; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из (a) циано, галогена и нитро; (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^с, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо означает (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q;

где каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R^е, -C(O)OR^е, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^е)NR^fR^g, -OR^е, -OC(O)R^е, -OC(O)OR^е, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^е)NR^fR^g, -OS(O)R^е, -OS(O)₂R^е, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^еC(O)R^h, -NR^еC(O)OR^h, -NR^еC(O)NR^fR^g, -NR^еC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^еS(O)R^h, -NR^еS(O)₂R^h, -NR^еS(O)NR^fR^g, -NR^еS(O)₂NR^fR^g, -SR^е, -S(O)R^е, -S(O)₂R^е, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g, где каждый R^е, R^f, R^g и R^h независимо означает (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

2. Соединение по п.1, где R^Ya означает -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -C(NNO₂)NR^1bR^1c или -S(O)₂R^1a.

3. Соединение по п.1, где R^1a означает (a) водород; (b) C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, галогена, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, гетероарила, гетероциклила, -C(O)R^a, -C(O)OR^a и -SR^a, где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или C_1-6алкил; (c) C_1-6алкенил, необязательно замещенный C_6-14арилом; (d) C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя_{C1-6алкилами; (e) C6-14арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, -OR^a, -C(O)R^a и C1-6алкила, где алкил дополнительно необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами; (f) гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или C1-6алкил; или (g) гетероциклил.}

4. Соединение по п.1, где R^1a означает (a) водород; или (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a, -SR^a и -C(O)R^a, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или C_1-6алкил.

5. Соединение по п.1, где R^1a означает (a) водород; или (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила.

6. Соединение по п.4, где R^1a означает (a) водород; (b) C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила; (c) C_2-6алкенил, необязательно замещенный фенилом; (d) C_3-7циклоалкил; (e) C_6-14арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила; (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя метилами; или (g) гетероциклил.

7. Соединение по п.6, где R^1a означает (a) водород; (b) метил, этил, пропил, бутил или пентил, каждый необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила; (c) этенил или аллил, каждый необязательно замещенный фенилом; (d) циклобутил, циклопентил или циклогексил; (e) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила; (f) фуранил, тиенил, изоксазолил, пиразолил, 1,2,3-тиадиазолил, пиридинил, пиразил, бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил или бензотиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя метилами; или (g) морфолинил.

8. Соединение по п.1, где R^1b означает водород или C_1-6алкил.

9. Соединение по п.8, где R^1b означает водород, метил или этил.

10. Соединение по п.1, где R^1c означает (a) водород; (b) C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, галогена, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, гетероарила, гетероциклила, -C(O)R^a, -C(O)OR^a и -SR^a, где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или C_1-6алкил; (c) C_1-6алкенил, необязательно замещенный C_6-14арилом; (d) C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя_{C1-6алкилами; (e) C6-14арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, -OR^a, -C(O)R^a и C1-6алкила, где алкил дополнительно необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами; (f) гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или C1-6алкил; или (g) гетероциклил.}

11. Соединение по п.1, где R^1c означает (a) водород; или (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a, -SR^a и -C(O)R^a, где R^a является таким, как определено выше, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых является независимо галогеном или C_1-6алкилом.

12. Соединение по п.10, где R^1c означает (a) водород; или (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила.

13. Соединение по п.12, где R^1c означает (a) водород; (b) C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила; (c) C_2-6алкенил, необязательно замещенный фенилом; (d) C_3-7циклоалкил; (e) C_6-14арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила; (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя метилами; или (g) гетероциклил.

14. Соединение по п.12, где R^1c означает (a) водород; (b) метил, этил, пропил, бутил или пентил, каждый необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила; (c) винил или аллил, каждый необязательно замещенный фенилом; (d) циклобутил, циклопентил или циклогексил; (e) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила; (f) фуранил, тиенил, изоксазолил, пиразолил, 1,2,3-тиадиазолил, пиридинил, пиразил, бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил или бензотиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя метилами; или (g) морфолинил.

15. Соединение по п.1, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо означает водород, галоген или C_1-6алкил.

16. Соединение по п.15, где два из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ означают галоген или C_1-6алкил, и остальные три означают водород.

17. Соединение по п.15, где два из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ означают хлор или метил, и остальные три означают водород.

18. Соединение по п.17, где R¹, R³ и R⁵ означают водород, и R² и R⁴ означают хлор или метил.

19. Соединение по п.18, где R² и R⁴ означают хлор.

20. Соединение по п.18, где R² и R⁴ означают метил.

21. Соединение по п.17, где R², R³ и R⁵ означают водород, и R¹ и R⁴ означают хлор или метил.

22. Соединение по п.21, где R¹ и R⁴ означают хлор.

23. Соединение по п.21, где R¹ и R⁴ означает метил.

24. Соединение по п.1, где R⁶ означает циано или нитро.

25. Соединение по п.1, где R⁷ означает C_1-6алкил.

26. Соединение по п.1, где m равно 1.

27. Соединение по п.1, где n равно 1 или 2.

28. Соединение по п.1, где p равно 0.

29. Соединение по п.1, где X означает O.

30. Соединение по п.1, где X означает S.

31. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

и

и его энантиомеры, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомеры и смеси двух или более таутомеров; и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты и пролекарства.

32. Соединение по п.1, где соединение представляет собой гидрохлоридную соль.

33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-32 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер; и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

34. Фармацевтическая композиция по п.33, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство.

35. Фармацевтическая композиция по п.33, где композиция составлена для введения единственной дозы.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, где композиция составлена в виде пероральной, парентеральной или внутривенной дозированной формы.

37. Фармацевтическая композиция по п.36, где пероральная дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.

38. Способ лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32.

39. Способ лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов связанного с эозинофилами нарушения, заболевания или состояния у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32.

40. Способ лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов связанного с базофилами нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32.

41. Способ лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов связанного с тучными клетками нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32.

42. Способ лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов воспалительного заболевания у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32.

43. Способ по п.38, в котором нарушение, заболевание или состояние выбраны из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, индуцированной физической нагрузкой астмы, аллергического ринита, многолетнего аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперсензитивности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, гипер IgE синдрома, системной красной волчанки, угрей, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита и сердечно-сосудистых нарушений.

44. Способ по п.43, в котором нарушение, заболевание или состояние представляет собой астму, индуцированную физической нагрузкой астму, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких или аллергический конъюнктивит.

45. Способ по п.38, в котором соединение вводят перорально, парентерально или местно.

46. Способ по п.38, в котором соединение вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством.

47. Способ модуляции активности CCR3, включающий введение рецептора CCR3 в контакт с соединением по любому из пп. 1-32.