类胰高血糖素肽的合成

摘要

发明一种合成GLP-1肽的新颖方法。

主权项

一种制备通式为如下所示的GLP‑1或GLP‑1激动剂肽的方法A‑(R1)x‑(R2)y‑R3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑L eu‑Glu‑R8‑Gln‑Ala‑Ala‑Lys‑Glu‑Phe‑Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑R4‑R5‑(R6)w‑(R7)z‑B或通式为如下所示A‑(R1)x‑(R2)y‑R3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑B或通式为如下所示A‑(R1)x‑(R2)y‑R3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑B或通式为如下所示A‑(R1)x‑(R2)y‑R3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑L eu‑Glu‑Gly‑B或通式为如下所示A‑(R1)x‑(R2)y‑R3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑L eu‑Glu‑R8‑Gln‑Ala‑Ala‑Lys‑Glu‑Phe‑Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑R4‑B或通式为如下所示A‑(R1)x‑(R2)y‑R3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑L eu‑Glu‑R8‑Gln‑Ala‑Ala‑Lys‑Glu‑Phe‑Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑R4‑Gl y‑B，其中B＝‑OH或‑NH2，A＝H‑、Ac‑、Boc‑或Fmoc‑，R1＝His、D‑His、去氨基(desamino)‑组氨酸、2‑氨基‑组氨酸、β‑羟基‑组氨酸、高组氨酸(homohistidine)、α‑氟甲基‑组氨酸或 α‑甲基‑组氨酸，R2＝‑Ala、D‑Ala、‑Val、D‑Val、Gly或Aib(α‑氨基异丁酸)，R3＝Glu、Asp、Met或Leu，R4＝‑Lys或Arg，R5＝‑Gly、Aib、Ala或D‑Ala，R6＝Arg、Lys或Gly，R7＝Arg、Lys或Gly，R8＝Gly或Aib，且其中，独立地，x、y、w、z为α或1，其限制条件为当x＝1时y＝1，及其限制条件为当z＝1时w＝1，及其中个别氨基酸可视需要具有保护基团，其包含下列步骤：a.通过包含假脯氨酸(pseudoproline)双肽的Fmoc‑保护和必要时侧链经保护的氨基酸或双肽的逐步偶合以线性方式在弱酸性条件下裂解的固相上合成肽，其中在一个适当序列位置，一选自由Fmoc‑Val‑Ser(ΨMe，Mepro)‑OH、Fmoc‑Val‑Ser(ΨH，Hpro)‑OH、Fmoc‑Ser(P)‑Ser(ΨMe，Mepro)‑OH及Fmoc‑Ser(P)‑Ser(ΨH，Hpro)‑OH所组成的群的第一个假脯氨酸双肽被偶合至生长肽链，其中P为一种在至少80％TFA的强酸条件下裂解的酸可裂解的保护基团，且其中该侧链保护基团在强酸性条件下裂解，b.在弱酸性条件下从固相裂解肽，和c.在强酸性条件下将肽链去保护，其中，强酸性条件是指具有至少50％(v/v)TFA，弱酸性条件是指具有0.01％(v/v)至＜50％TFA。