大环化合物以及其制作和使用方法

摘要

本发明涉及提供用作治疗药的大环化合物。具体来说，这些化合物用于作为抗感染药，抗增生药，抗炎药，以及蠕动促进剂。

主权项

1.具有以下分子式的化合物：或者其药学上可接受的盐，酯，N-氧化物，或者前体药物，其中T是14-，15-，或者16-元的大环内酯化合物，通过大环上的碳原子连接；R¹和R³独立地选自以下基团：(a)H，(b)C_1-6烷基，(c)C_2-6烯基，(d)C_2-6炔基，(e)-C(O)R⁵，(f)-C(O)OR⁵，(g)-C(O)-NR⁴R⁴R⁴R⁴，(h)-C(S)R⁵，(i)-C(S)OR⁵，(j)-C(O)SR⁵，or(k)-C(S)-NR⁴R⁴R⁴R⁴；R²是H或-OR¹²；D选自下述基团：(a)单键，(b)C_1-6烷基，(c)C_2-6烯基，(d)C_2-6炔基，(e)-C(O)-X-，(f)-C(O)O-X-，(g)-C(O)NR⁴R⁴-X-，(h)-C(＝NR⁴)-X-，(i)-C(＝NR⁴)O-X-，(j)-C(＝NR⁴)N-X-，(k)-SO₂-X-，(l)-C(NR⁴)NR⁴-X-，(m)-C(S)-X-，(n)-C(S)NR⁴-X-，(o)-C(NR⁴)S-X-，或(p)-C(O)S-X-，其中(i)D的(b)至(d)组中任何一个的0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)_P和NR⁴的基团取代，(ii)(b)至(d)中的任意一个基团都可被一个或更多的R⁵基团取代，(iii)当(b)至(d)中R⁵为任意取代基时，R³和R⁵可以与其所连接的原子形成3-7元的环，和(iv)X选自以下基团(aa)C_1-6烷基，(bb)C_2-6烯基，(cc)C_2-6炔基，其中(aa)-(cc)中的任何一个可以任意地被一个或更多的R⁵基团取代；F选自以下：(a)单键，(b)C_1-6烷基，(c)C_2-6烯基，(d)C_2-6炔基，其中，(i)F的(b)至(d)组中的任何一个的0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)_P和NR⁴的基团取代，(ii)F的(b)至(d)中的任意一个基团都可被一个或更多的R⁵基团取代，(iii)F的(b)至(d)中的任意一个基团都可被C_1-6烷基-R⁵基团取代；E选自以下：(a)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子，(b)3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环，(c)-W-[3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子]，(d)-W-[3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环]，(e)-C(O)-，(f)-C(O)O-，(g)-C(O)NR⁴-，(h)-C(＝NR⁴)-，(i)-C(＝NR⁴)O-，(j)-C(＝NR⁴)NR⁴-，(k)-OC(O)-，(l)-OC(O)O-，(m)-OC(O)NR⁴，(n)-NR⁴C(O)-，(o)-NR⁴C(O)O-，(p)-NR⁴C(O)NR⁴-，(q)-NR⁴C(＝NR⁴)NR⁴-，(r)-S(O)_p-，(s)-NR⁴S(O)₂-，(t)-S(O)₂NR⁴-，(u)-C(N-OR⁴)-，(v)-CH₂-，(w)-C(N-NR⁴R⁴)-，(x)-C(S)NR⁴-，(y)-NR⁴C(S)-，(z)-C(S)O-，或(aa)-OC(S)-，其中i)(a)至(d)中的任何一个可任选地被一个或更多的R⁵基团取代，和ii)W选自以下基团：(aa)-OCO-，(bb)-OC(O)O-，(cc)-OC(O)NR⁴-，(dd)-NR⁴C(O)O-，(ee)-OCNOR⁴-，(ff)-NR⁴-C(O)O-，(gg)-C(S)(NR⁴)-，(hh)-NR⁴-，(ii)-OC(S)O-，(jj)-OC(S)NR⁴-，(kk)-NR⁴C(S)O-，(ll)-OC(S)NOR⁴-，(mm)-C(S)O-，(nn)-，OC(S)-，(oo)-C(O)-，(pp)-C(O)O-，(qq)-C(O)NR⁴-，(rr)-C(＝NR⁴)-，(ss)-C(＝NR⁴)O-，(tt)-C(＝NR⁴)NR⁴-，(uu)-OC(O)-，(vv)-OC(O)O-，(ww)-OC(O)NR⁴-，(xx)-NR⁴C(O)-，(yy)-NR⁴C(O)O-，(zz)-NR⁴C(O)NR⁴-，(aaa)-NR⁴C(＝NR⁴)NR⁴-，(bbb)-S(O)_p-，(ccc)-NR⁴S(O)₂-，(ddd)-S(O)₂NR⁴-，(eee)-C(N-OR⁴)-，(fff)-C(N-NR⁴R⁴)-，(ggg)-C(S)NR⁴-，or(hhh)-NR⁴C(S)-；G选自：(a)B′和(b)B′-Z-B″，其中i)每一个B′和B″，独立地选自(aa)芳基，(bb)杂芳基，(cc)联芳基，(dd)稠合的双环或者三环，是饱和的、不饱和的、或者是芳香的环系统，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(ee)3-10元的，饱和或者不饱和的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(ff)3-10元的，饱和或者不饱和的碳环，其中，(aa)至(ff)中的任何一个可任选地被一个或者更多个R¹¹基团取代；和ii)Z选自下述，(aa)单键，(bb)C_1-2烷基，(cc)C₂烯基，(dd)C₂炔基，(ee)-C(O)-，(ff)-C(O)O-，(gg)-C(O)NR⁴-，(hh)-C(＝NR⁴)-，(ii)-C(＝NR⁴)O-，(jj)-C(＝NR⁴)NR⁴-，(kk)-S(O)_p-，(ll)-OC(O)-，(mm)-C(S)-，(nn)-C(S)NR⁴，(oo)-C(NR⁴)S-，(pp)-C(O)S-，(qq)-O-，(rr)-NR⁴-，(ss)-NR⁴C(O)-，(tt)-OC(NR⁴)-，(uu)-NC(NR⁴)-，(vv)-C(S)O-，(ww)-SC(O)-，或(xx)-OC(S)-；每次R⁴的出现，都独立地选自下述：(a)H，(b)C_1-6烷基，(c)C_2-6烯基，(d)C_2-6炔基，(e)C_6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子，(g)-C(O)-C_1-6烷基，(h)-C(O)-C_2-6烯基，(i)-C(O)-C_2-6炔基，(j)-C(O)-C_6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(k)-C(O)-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(l)-C(O)O-C_1-6烷基，(m)-C(O)O-C_2-6烯基，(n)-C(O)O-C_2-6炔基，(o)-C(O)O-C_6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(p)-C(O)O-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子，和(q)-C(O)NR⁶R⁶，其中(b)-(p)中的任何一个可以任选地被一个或更多个R⁵取代，或者，NR⁴R⁴形成一个3-7元的，饱和或不饱和的或芳香的环，包括连接着R⁴的氮原子，其中在所述环上的与R⁴连接的位置上的氮原子之外的任意位置上可被任选地取代，取代基选自O，S(O)_P，N，和NR⁸；R⁵选自下述：(a)R⁷，(b)C_1-8烷基，(c)C_2-8烯基，(d)C_2-8炔基，(e)3-12元的，饱和或者不饱和的，或芳香族的碳环，和(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子，或者当两个R⁵基团连接于同一个碳原子时，它们可以连接形成一个螺合的3-6元的碳环或者包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子的杂环，其中所述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个R⁷取代；每次出现的R⁶，都独立地选自下述：(a)H，(b)C_1-6烷基，(c)C_2-6烯基，(d)C_2-6炔基，(e)C_3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，其中上述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个下述基团取代：(aa)羰基，(bb)甲酸基(cc)F，(dd)Cl，(ee)Br，(ff)I，(gg)CN，(hh)NO₂，(ii)-OR⁸，(jj)-S(O)_pR⁸，(kk)-C(O)R⁸，(ll)-C(O)OR⁸，(mm)-OC(O)R⁸，(nn)-C(O)NR⁸R⁸，(oo)-OC(O)NR⁸R⁸，(pp)-C(＝NR⁸)R⁸，(qq)-C(R⁸)(R⁸)OR⁸，(rr)-C(R⁸)₂OC(O)R⁸，(ss)-C(R⁸)(OR⁸)(CH₂)_rNR⁸R⁸，(tt)-NR⁸R⁸，(uu)-NR⁸OR⁸，(vv)-NR⁸C(O)R⁸，(ww)-NR⁸C(O)OR⁸，(xx)-NR⁸C(O)NR⁸R⁸，(yy)-NR⁸S(O)_rR⁸，(zz)-C(OR⁸)(OR⁸)R⁸，(ab)-C(R⁸)₂NR⁸R⁸，(ac)＝NR⁸，(ad)-C(S)NR⁸R⁸，(ae)-NR⁸C(S)R⁸，(af)-OC(S)NR⁸R⁸，(ag)-NR⁸C(S)OR⁸，(ah)-NR⁸C(S)NR⁸R⁸，(ai)-SC(O)R⁸，(aj)C_1-8烷基，(ak)C_2-8烯基，(al)C_2-8炔基，(am)C_1-8烷氧基(an)C_1-8巯基，(ao)C_1-8酰基，(ap)-CF₃，(aq)-SCF₃，(ar)3-10元的，饱和的、不饱和的或者芳香的碳环，(as)3-10元的，饱和的、不饱和的的或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，或者，NR⁶R⁶形成3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的环，包括连接着R⁶的氮原子，所述环除与R⁶连接的位置上的氮原子外可在任意位置被取代，取代基选自O，S(O)_P，N，和NR⁸；或者，CR⁶R⁶形成羰基；每次出现的R⁷，都独立地选自下述：(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)-CF₃，(h)-CN，(i)-N₃(j)-NO₂，(k)-NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁹，(l)-OR⁹，(m)-S(O)_pC(R⁶R⁶)_tR⁹，(n)-C(O)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(o)-OC(O)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(p)-SC(O)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(q)-C(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁹，(r)-NR⁶C(O)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(s)-C(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁹，(t)-C(＝NR⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(u)-C(＝NNR⁶R⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(v)-C(＝NNR⁶C(O)R⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(w)-C(＝NOR⁹)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(x)-NR⁶C(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁹，(y)-OC(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁹，(z)-NR⁶C(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁹，(aa)-NR⁶S(O)_p(CR⁶R⁶)_tR⁹，(bb)-S(O)_pNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁹，(cc)-NR⁶S(O)_pNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁹，(dd)-NR⁶R⁶，(ee)-NR⁶(CR⁶R⁶)，(ff)-OH，(gg)-NR⁶R⁶，(hh)-OCH₃，(ii)-S(O)_nR⁶，(jj)-NC(O)R⁶，(kk)C_1-6烷基，(ll)C_2-6烯基，(mm)C_2-6炔基，(nn)3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的碳环，和(oo)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，上述的(kk)至(oo)的任何一个可任选被一个或多个R⁹取代；或者，两个R⁷形成-O(CH₂)_UO-；R⁸选自下述：(a)R⁵，(b)H，(c)C_1-6烷基，(d)C_2-6烯基，(e)C_2-6炔基，(f)C_3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，(g)3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(h)-C(O)-C_1-6烷基，(i)-C(O)-C_1-6烯基，(j)-C(O)-C_1-6炔基，(k)-C(O)-C_3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，和(l)-C(O)-3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，上述的(c)-(k)可以任意地一个或多个以下基团取代：(aa)H，(bb)F，(cc)Cl，(dd)Br，(ee)I，(ff)CN，(gg)NO₂，(hh)OH，(ii)NH₂，(jj)NH(C_1-6烷基)，(kk)N(C_1-6烷基)₂，(ll)C_1-6烷氧基，(mm)芳基，(nn)取代的芳基，(oo)杂芳基，(pp)取代的杂芳基，和(qq)C_1-6烷基，任选地被一个或多个芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或者F，Cl，Br，CN，NO₂，CF₃，SCF₃和OH取代；每次出现的R⁹独立地选自下述：(a)R¹⁰，(b)C_1-6烷基，(c)C_2-6烯基，(d)C_2-6炔基，(e)C_3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，其中上述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个R¹⁰基团取代；每次出现的R¹⁰独立地选自下述：(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f) I，(g)-CF₃，(h)-CN，(i)-NO₂，(j)-NR⁶R⁶，(k)-OR⁶，(l)-S(O)_pR⁶，(m)-C(O)R⁶，(n)-C(O)OR⁶，(o)-OC(O)R⁶，(p)NR⁶C(O)R⁶，(q)-C(O)NR⁶R⁶，(r)-C(＝NR⁶)R⁶，(s)-NR⁶C(O)NR⁶R⁶，(t)-NR⁶S(O)_pR⁶，(u)-S(O)_pNR⁶R⁶，(v)-NR⁶S(O)_pNR⁶R⁶，(w)C_1-6烷基，(x)C_2-6烯基，(y)C_2-6炔基，(z)3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的碳环，和(aa)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，其中上述的(w)-(aa)中的任何一个可以任选被一个或多个下述基团取代：R⁶，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，OH，-NH₂，-NH(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)₂，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，和C_1-6烷酰基；每次出现的R¹¹独立地选自下述：(a)羰基，(b)甲酸基，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)CN，(h)NO₂，(i)OR⁸，(j)-S(O)_pR⁸，(k)-C(O)R⁸，(l)-C(O)OR⁸，(m)-OC(O)R⁸，(n)-C(O)NR⁸R⁸，(o)-OC(O)NR⁸R⁸，(p)-C(＝NR⁸)R⁸，(q)-C(R⁸)(R⁸)OR⁸，(r)-C(R⁸)₂OC(O)R⁸，(s)-C(R⁸)(OR⁸)(CH₂)_rNR⁸R⁸，(t)-NR⁸R⁸，(u)-NR⁸OR⁸，(v)-NR⁸C(O)R⁸，(w)-NR⁸C(O)OR⁸，(x)-NR⁸C(O)NR⁸R⁸，(y)-NR⁸S(O)_rR⁸，(z)-C(OR⁸)(OR⁸)R⁸，(aa)-C(R⁸)₂NR⁸R⁸，(bb)＝NR⁸，(cc)-C(S)NR⁸R⁸，(dd)-NR⁸C(S)R⁸，(ee)-OC(S)NR⁸R⁸，(ff)-NR⁸C(S)OR⁸，(gg)-NR⁸C(S)NR⁸R⁸，(hh)-SC(O)R⁸，(ii)C_1-8烷基(jj)C_2-8烯基(kk)C_2-8炔基(ll)C_1-8烷氧基，(mm)C_1-8烷硫基，(nn)C_1-8烷酰基，(oo)C-3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的碳环，和(pp)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，其中(ii)-(kk)中的任何一个可任选地被一个或多个R⁵取代；R¹²选自：(a)H，(b)a C_1-6alkyl group，(c)a C_2-6alkenyl group，(d)a C_2-6alkynyl group，(e)-C(O)R⁵，(f)-C(O)OR⁵，(g)-C(O)-NR⁴R⁴R⁴R⁴，(h)-C(S)R⁵，(i)-C(S)OR⁵，(j)-C(O)SR⁵，(k)-C(S)-NR⁴R⁴R⁴R⁴，(l)C_3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，(m)3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(n)-(C_1-6烷基)-3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，或者(o)-(C_1-6烷基)-3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，上述的(a)至(d)和(l)至(o)中的任何一个可以任选地被一个或者多个R⁵取代；在任何时候出现时，p为0，1，或2；r为0，1，或2；t为0，1，或2；u为0，1，2，3或4；其前提条件是i)当T是一个14或15元大环内酯化合物时，D-E不是ii)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，F-B’不是iii)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，B′-Z-B′不是iv)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，R¹¹不是v)当该化合物为式I，和T是时，D不是一个单键或-CH₂-，vi)当该化合物为式I，和T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，-D-E-F-不是-CH₂-，vii)当该化合物为式I，和T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，-D-E-F-G-不是下面表A中的基团表A和viii)当该化合物为式II，和T是一个16元的大环内酯化合物时，i.-D-E不是通过其异头碳连接的葡糖苷，ii.-D-E-F-G-不是连接在5-10元单环或双环碳环或者杂环的、或连接在5或6元的碳环或杂环且进一步连接到5或6元的碳环或杂环的C_1-4(烷基)，C_2-4(烯基)，C_2-4(炔基)链，这里的所有碳环或杂环可能任选地被一个或多个选自以下的基团取代，(aa)-OH，(bb)-F，(cc)-Cl，(dd)-I，和(ee)-NO₂，和iii.-D-E-F-G-不是选自下面表B的基团表B