吡咯烷羧酸衍生物或噻唑烷羧酸衍生物、药物组合物以及在代谢紊乱中作为G-蛋白偶联受体43(GPR43)激动剂使用的方法

摘要

本发明涉及式I的新化合物及其用于治疗和/或预防代谢疾病的用途。

主权项

1.式I的化合物：及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中Ar¹是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至8-元环烷基、3-至8-元杂环烷基、或直链或支链C₃-C₆烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基、或者两个取代基和与其相连的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代；L¹是单键、C₁-C₃亚烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₂-C₃亚烯基、C₂-C₃亚炔基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基；R¹是H、直链或支链C₁-C₄烷基；E是N、C-R⁵其中R⁵是H、直链或支链C₁-C₄烷基；D是CO或者D是其中D或者与E在氮或者羰基上连接并且R⁶是H、烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，并且前提条件是E是C-R⁵；L²是单键、C₁-C₄亚烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₂-C₃亚烯基、C₂-C₃亚炔基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基；Ar²是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C₂-C₆烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并唑-2-基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、氧代或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者两个取代基和与其相连的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被氯或甲基取代的芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、任选被氟取代的芳烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基烷氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、氧代、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、和卤代烷氧基烷基；R²是H；L³是单键、C₁-C₃亚烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₂-C₃亚烯基或C₂-C₃亚炔基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基；Z选自-COOR，其中R是H或者直链或支链烷基、芳基、酰氧基烷基、二氧杂环戊烯基，R⁷是H、甲基或乙基，并且R⁷’是羟基-SO₂CH₃、-SO₂环丙基或-SO₂CF₃；虚线表示的键或者不存在或者存在；R³是H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、乙酰基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代；R³’是H或C₁-C₄烷基，或者如果虚线存在则R³’不存在；R⁴是H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，或者R⁴与R³一起形成环丙烷环，所述环丙烷环任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的一个或更多个基团取代，前提条件是虚线不存在；R⁴’是H、C₁-C₄烷基，或者如果虚线存在则R⁴’不存在；前提条件是式(I)化合物不是(2S)-1-苯甲酰基-5-三甲苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯，(2S)-1-苯甲酰基-5-(2，4，6-三乙苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯，(2S，5S)-1-苯甲酰基-5-三甲苯基吡咯烷-2-羧酸，(2S)-1-苯甲酰基-5-丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯，(2S，5S)-1-苯甲酰基-5-丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯，(2S，5R)-1-苯甲酰基-5-丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯，(2S，5R)-5-(叔丁基)-1-(4-苯基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸，(2S，5R)-5-(叔丁基)-1-(4-苯基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯，(2R，5R)-1-(4-溴噻吩-2-羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸，(2R，5S)-1-(3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸，2-[(2R，5S)-2-乙氧基羰基-5-苯基-吡咯烷-1-羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，(2R，5S)-1-(1-叔-丁氧基羰基二氢吲哚-2-羰基)-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸，1-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(5R)-苯基-吡咯烷-(2S)-羧酸；并且前提条件是：Ar²不是酞嗪-6-基、吡啶并[2，3-d]哒嗪-2-基、吡啶并[2，3-d]哒嗪-3-基、或吡嗪并[2，3-d]哒嗪-2-基；和/或如果虚线所代表的键不存在，每一个R³和R⁴不是在第6位上被二环杂芳基取代的嘧啶-2-基氨基；和/或R³不是单取代羟基甲基；和/或D-L²-Ar²部分不是其中L是H或烷基并且L’选自苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯基氨基。