拉帕替尼的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备拉帕替尼的方法。本方法以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料，经缩合、环合、还原、加成、两次Suzuki反应、脱保护、加成、缩合、脱Boc保护、成盐反应制备得到拉帕替尼。该方法的起始原料易得，工艺操作简单，反应条件温和，无需特殊反应的设备，在制备过程中没有难以分离的化合物，所得中间体及成品都可以通过重结晶得到，适合工业化放大生产。

主权项

1.一种制备拉帕替尼的方法，其特征在于，以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料，所述方法的合成路线为：其中，所述方法包括：(1)缩合反应将起始原料2-氨基-5-溴苯甲腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛以投料摩尔比为1∶1.2～8.0混合，保持反应温度为40摄氏度～90摄氏度，搅拌反应0.5～4小时后，将反应液旋干，加入醚类有机溶剂搅拌结晶，过滤，得到化合物3；(2)环合反应将所述化合物3与化合物4以摩尔比为1∶0.98～1.50投料，加入冰醋酸中，保持反应温度为60摄氏度～100摄氏度，搅拌0.5～4小时进行环合反应，得到化合物5；(3)还原反应将起始原料5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与醇类有机溶剂混合，加入硼氢化钠，化合物6与硼氢化钠的投料摩尔比为1∶2～5，并在持续氮气保护下，保持温度在50摄氏度～100摄氏度，反应8～15小时，对所得反应液用稀盐酸调节pH为2～3，得到化合物7；(4)加成反应将所述化合物7与酰胺类或醚类或卤代烃类有机溶剂混合，加入1，4-二氢吡喃保护羟基，采用吡啶对甲苯磺酸盐作为催化剂，反应温度在0摄氏度～50摄氏度，反应时间为10～24小时，得到化合物8；(5)第一Suzuki反应将所述化合物8与二甲基亚砜或酰胺类或醚类或醇类有机溶剂混合，搅拌溶解，持续通入氮气保护，加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，再加入第一Suzuki反应的催化剂，其中，所述化合物8与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比为1∶1.1～3.0，温度保持在40摄氏度～80摄氏度，搅拌反应3～8小时，得到化合物9；(6)第二Suzuki反应将化合物9无需进行任何后处理，加入化合物5，加入第二Suzuki反应的催化剂和碳酸钾，温度保持为40摄氏度～80摄氏度，反应3～8小时，后处理得化合物10，在所述第二Suzuki反应过程中通入氮气保护；(7)脱保护反应将所述化合物10与醇类有机溶剂混合搅拌，加入无水对甲苯磺酸，其中，所述化合物10与无水对甲苯磺酸的投料摩尔比为1∶1.2～3.0，保持温度为5摄氏度～60摄氏度，搅拌反应2～6小时，得到化合物11；(8)加成、缩合反应将所述化合物11与醚类或卤代烃类有机溶剂混合，加入三氟甲烷磺酸酐/三乙胺，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，旋干溶剂，残留物备用，将化合物12与醚类或酰胺类有机溶剂混合，加入氢化钠，再加入所述备用的残留物，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，用水、乙酸乙酯、饱和食盐水进行纯化，得到化合物13；(9)脱Boc保护、成盐反应将所述化合物13搅拌溶解于醚类或卤代烃类有机溶剂中，通入氯化氢气体搅拌反应3小时，过滤，得淡黄色固体，将该固体溶于水，加入无机碱性物质调节pH为8～9，乙酸乙酯萃取，再加入药学上可接受的酸，发生成盐反应，过滤，所得固体用少量水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到拉帕替尼。