可用作PDK1抑制剂的杂环化合物

摘要

本发明提供可用作PDK1抑制剂的化合物。本发明还提供所述化合物的组合物及治疗由PDK1介导的疾病的方法。

主权项

1.式I化合物或其药用盐：其中R¹是氢或任选取代的C_1-6脂族基团；或R¹和环A₄上的取代基与介于它们之间的原子一起形成任选取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和或芳族的5-7元稠合环；X是-C(O)-或-S(O)₂-；L¹是共价键或任选取代的选自以下的二价基团：C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基或C_2-4亚炔基，其中L¹中的一个或多个亚甲基单元任选独立被-Cy¹-、-O-、-S-、-N(R²)-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-N(R²)C(O)N(R²)-、-N(R²)C(O)-、-N(R²)C(O)O-、-OC(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R²)-、-N(R²)S(O)₂-、-OC(O)-或-C(O)O-代替；Cy¹是任选取代的选自以下的二价环基团：亚苯基、饱和或部分不饱和的3-7元亚碳环基、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元亚杂环基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；每个R²是氢或任选取代的C_1-6脂族基团；A₁是共价键或任选取代的选自以下的二价环基团：饱和或部分不饱和的3-7元单环亚碳环基、饱和或部分不饱和的7-10元二环亚碳环基、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元单环亚杂环基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7-10元二环亚杂环基、亚苯基、8-10元二环亚芳基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环亚杂芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环亚杂芳基；L²是共价键、亚烯基或任选取代的亚烷基链，其中L²中的一个或多个亚甲基单元任选独立被-O-、-S-、-N(R²)-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-N(R²)C(O)N(R²)-、-N(R²)C(O)-、-N(R²)C(O)O-、-OC(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R²)-、-N(R²)S(O)₂-、-OC(O)-或-C(O)O-代替；环A₂是饱和或部分不饱和的3-7元单环碳环、饱和或部分不饱和的7-10元二环碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元单环杂环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7-10元二环杂环、苯基环、8-10元二环芳基环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳基环或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族的10-16元三环，其中环A₂任选被1-4个R^x基团取代；每个R^x独立是-R、任选取代的亚烷基、氧代、-卤素、-NO₂、-CN、-OR、-SR、-N(R’)₂、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH₂C(O)R、-S(O)R、-S(O)₂R、-C(O)N(R’)₂、-S(O)₂N(R’)₂、-OC(O)R、-N(R’)C(O)R、-N(R’)N(R’)₂、-N(R’)OR、-N(R’)C(＝NR’)N(R’)₂、-C(＝NR’)N(R’)₂、-C=NOR、-N(R’)C(O)N(R’)₂、-N(R’)S(O)₂N(R’)₂、-N(R’)S(O)₂R或-OC(O)N(R’)₂；每个R独立是氢或任选取代的选自以下的基团：C_1-6脂族基团、饱和或部分不饱和的3-7元单环碳环、饱和或部分不饱和的7-10元二环碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元单环杂环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7-10元二环杂环、苯基环、8-10元二环芳基环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳基环；每个R’独立是-R或同一氮上的两个R’基团与介于它们之间的原子一起形成任选取代的具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族的5-8元环；L³是共价键或任选取代的C_1-4亚烷基链，其中L³中的一个或多个亚甲基单元任选独立被-O-、-S-、-N(R²)-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-N(R²)C(O)N(R²)-、-N(R²)C(O)-、-N(R²)C(O)O-、-OC(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R²)-、-N(R²)S(O)₂-、-OC(O)-或-C(O)O-代替；环A₃是任选取代的选自以下的环：饱和或部分不饱和的3-7元单环碳环、饱和或部分不饱和的7-10元二环碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元单环杂环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7-10元二环杂环、苯基环、8-10元二环芳基环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳基环；环A₄是具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳基环；其中环A₄上任何可取代的碳任选被R³、R⁴或R⁵取代且环A₄上任何可取代的氮任选被R⁶取代；R³、R⁴和R⁵各自独立是-R、-卤素、-NO₂、-CN、-OR、-SR、-N(R’)₂、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH₂C(O)R、-S(O)R、-S(O)₂R、-C(O)N(R’)₂、-S(O)₂N(R’)₂、-OC(O)R、-N(R’)C(O)R、-N(R’)N(R’)₂、-N(R’)OR、-N(R’)C(＝NR’)N(R’)₂、-C(＝NR’)N(R’)₂、-C=NOR、-N(R’)C(O)N(R’)₂、-N(R’)S(O)₂N(R’)₂、-N(R’)S(O)₂R或-OC(O)N(R’)₂；或R³和R⁴与介于它们之间的原子或R⁴和R⁵与介于它们之间的原子一起形成任选取代的选自以下的稠合环：部分不饱和的4-7元碳环、苯基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的5-6元杂环或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；每个R⁶独立是-R、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH₂C(O)R、-S(O)R、-S(O)₂R、-C(O)N(R’)₂或-S(O)₂N(R’)₂；或R³和R⁶与介于它们之间的原子一起形成任选取代的选自以下的稠合环：具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；条件是：当A₁是二价单环且L¹是共价键时，L²不是-O-；当A₁是二价单环或二环时，L¹和L²不同时是共价键；和L¹、A₁和L²不同时是共价键。