抗癌用化合物的制备方法

摘要

本发明公开了两种具有抗癌作用的新化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲、N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶硫基)苯基]-硫脲，以及它们的盐，本发明还公开了两种新化合物的制备方法，以及含有新化合物的药物组合物，经实验研究发现，该两种新化合物均能有效地抑制Raf和VEGFR蛋白激酶的活性，并且能广泛抑制多种类型的人肿瘤细胞系生长，并进一步诱导肿瘤细胞凋亡。在人肿瘤异种移植模型研究中，该两种新化合物被证明是有效的抗肿瘤剂，能强烈抑制人肝癌，肺癌和肠癌细胞在体内生长，而且，它们的抗癌作用明显优于索拉非尼。

主权项

1.制备式I表示的化合物的方法，其中该化合物的名称为N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)40℃下，往吡啶-2-羧酸的氯化亚砜溶液中滴加二甲基甲酰胺，搅拌，然后将温度升至72℃，搅拌过夜，待反应完成后冷却至室温，减压除去氯化亚砜，加入甲苯，减压蒸干，再加入甲苯，得到4-氯吡啶-2-碳酰氯的甲苯溶液；(2)将甲胺水溶液冷却至-5℃，往所述甲胺水溶液中滴加所述4-氯吡啶-2-碳酰氯的甲苯溶液，在温度低于20℃时进行搅拌，然后再加入乙酸乙酯与水，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至橘黄色油状物，得到4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺；(3)在氮气保护下，将4-氨基苯酚溶解在二甲基甲酰胺中，然后加入叔丁醇钾，室温搅拌，然后加入所述4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺、碳酸钾，加热至80℃反应过夜，待反应完成后冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液与饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝3/1～0/1，V/V，得到黄色固体产物4-[(4-氨基苯氧基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺：(4)在氮气保护下，20℃时，将所述4-[(4-氨基苯氧基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯加入到二氯甲烷中，搅拌过夜，待反应完成后浓缩反应液，残余物柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝1/0～200/1～50/1，V/V，得到黄色粗品，将该黄色粗品溶解在二氯甲烷中，加入乙醚，有晶体析出，过滤，以乙醚洗涤，干燥，得到式I中所述化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲。