一种地西他滨的制备方法

摘要

本发明涉及一种地西他滨的制备方法，本发明采用的方案为以4-氨基-1-(β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮为原料，通过异丙基硅醚化、缩合、脱保护、脱去2位羟基等步骤，避免了拆分异构体的繁琐过程，以简洁的合成工艺，温和的反应条件，得到地西他滨纯品(纯度大于99.85％)，降低了生产成本，适于工业化生产。

主权项

1.一种地西他滨的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤①：由4-氨基-1-(β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(中间体II)和1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(TIPDS-Cl₂)反应完全后，经水解、硅胶柱层析，得中间体III；步骤②：中间体III用乙腈溶解，按照以下物料比投料：中间体III∶苯氧基硫代甲酰氯∶DMAP＝1g∶0.35g∶0.5g，室温反应6～12小时，放置过夜后加水分解，用乙酸乙酯分两次萃取，萃取液分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，用石油醚/乙酸乙酯为流动相，过硅胶柱层析，TLC跟踪监测，得棕黄色油状物，即中间体IV；步骤③：将中间体IV溶于环己烷，回流15分钟，冷却至室温，然后加入氢化三正丁基锡和偶氮二异丁基腈(AIBN)，回流18小时，中间体IV与氢化三丁基锡、AIBN的质量比为：中间体IV∶氢化三丁基锡∶AIBN＝1∶1.33∶0.019，以TLC检测判断反应终点，反应完成后减压浓缩，浓缩液过硅胶柱层析，以二氯甲烷∶甲醇25∶1为洗脱剂，得中间体V；步骤④地西他滨的合成：将中间体V溶于干燥的四氢呋喃，向其中加入1mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，物料比为：中间体V∶四丁基氟化铵＝0.9g∶1mmol，室温反应30分钟，反应完成后以氯仿∶甲醇95∶5为洗脱剂，过硅胶柱层析，得地西他滨粗品，然后加入甲醇、乙醚或丙酮中的一种，回流，放置过夜重结晶精制，得地西他滨纯品I；