通过结晶优化活性药物成分的粒径的方法

摘要

本发明涉及一种使式(I)化合物结晶成均匀小颗粒的方法，这些颗粒具有窄的粒径分布及优异的粉末特性，其有利于制剂加工及最佳的药品性能，其中式(I)化合物中，R¹、R²、R³如本文中定义。

主权项

1.一种结晶式(I)化合物或其互变异构体、光学异构体、前药、共晶体或盐的方法：其中：R¹为芳基或杂芳基，各自任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代：C₁-C₅烷基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、氰基和其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；R²为其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基；X为CH或N；且Y为CH或N，其中X和Y不都是CH，该方法包括：(a)将该式(I)化合物的游离碱溶于主要有机溶剂中，获得第一溶液；(b)向所述第一溶液中添加酸，获得第二溶液；(c)将有机反溶剂与所述第二溶液混合，获得第三溶液，其中所述反溶剂与所述主要有机溶剂是可混溶的，且式(I)化合物在该反溶剂中的溶解度比在该主要有机溶剂中的溶解度低；(d)在该第三溶液中实现式(I)化合物的过饱和以获得过饱和的第四溶液；和(e)获得式(I)化合物或其互变异构体、光学异构体、前药、共晶体或盐的结晶。