用于制备顺式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和顺式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法

摘要

通常称为肉豆蔻烯酸鲸蜡基酯(CMO)的顺式-9-十四碳烯酸十六烷基酯被用于治疗骨关节炎和其它关节炎性病症。顺式-9-十四碳烯酸(顺式-9-肉豆蔻烯酸)是用于制备CMO的主要前体。由于对于顺式-9-十四碳烯酸存在有限的天然植物来源，因此本发明的目的在于从油酸甲酯合成顺式-9-十四碳烯酸甲酯。由于油酸不能以纯的形式得到，因此必须从富集油酸的油例如橄榄油中分离油酸。顺式-10-十四碳烯酸甲酯，即顺式-9-十四碳烯酸的异构体，也从十一碳烯酸甲酯，即蓖麻油的衍生物制备。十一碳烯酸可以以纯的形式容易地商购。顺式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和顺式-10-十四碳烯酸十六烷基酯分别通过顺式-9-十四碳烯酸甲酯和顺式-10-十四碳烯酸甲酯与1-十六烷醇(鲸蜡醇)的酶促酯交换制备。将肉豆蔻烯酸鲸蜡基酯的两种异构体用于大鼠中的抗关节炎，阻滞炎症和减轻佐剂诱导的关节炎进行评价。

主权项

1.一种用于制备具有通式1的肉豆蔻烯酸鲸蜡基酯的两种异构体即顺式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和顺式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法，通式1其中n＝7或8    其中m＝3或2所述方法包括下列步骤：a.在有机溶剂的存在下，在-70至-78℃之间的温度范围，将选自由油酸甲酯和十一碳烯酸甲酯组成的组中的酯冷却；b.通过将臭氧鼓泡60至90min的时间，将冷却的酯臭氧分解；c.用二甲硫(DMS)猝灭反应，随后在25至35℃的温度搅拌6至8hr的时间；d.在真空下从步骤(c)所得到的反应混合物中蒸发有机溶剂和DMS，从而取决于在步骤(a)中使用的酯而得到含有1-醛壬酸甲酯或1-醛癸酸甲酯的粗制固体；e.将步骤(d)中得到的含有1-醛壬酸甲酯或1-醛癸酸甲酯的粗制固体溶解在干燥THF(四氢呋喃)中；f.同时地，将选自由正戊基三苯基盐和正丁基三苯基盐组成的组中的三苯基膦盐溶解在干燥THF中，并且冷却至在0至5℃的温度，随后添加正丁基锂；g.将步骤(f)中得到的反应混合物搅拌30至60min的时间，以得到橙色溶液；h.将步骤(e)中得到的在干燥THF中的粗制固体溶液加入到在步骤(f)中得到的在干燥THF中的三苯基膦盐溶液中，随后回流3至8小时的时间；i.在减压下从步骤(h)所得到的反应混合物中移去THF，以得到残留物；j.向步骤(i)所得到的残留物中加入水，随后用醚萃取；k.在真空下移去醚以得到残留物，随后使用采用己烷和乙酸乙酯(98∶2)作为洗脱液的柱色谱法进行纯化，从而取决于在步骤(a)中使用的酯和在步骤(f)中使用的三苯基膦盐而得到顺式-9-肉豆蔻烯酸酯和顺式-10-肉豆蔻烯酸酯；l.在选自由固定化脂肪酶TL IM和Novozyme 435组成的组中的酶的存在下，在65至70℃范围内的温度，将步骤(k)所得到的肉豆蔻烯酸酯与鲸蜡醇酯交换8至10小时的时间；m.通过过滤分离酶并且蒸发溶剂以得到具有肉豆蔻烯酸鲸蜡基酯的相应异构体的粗制产物；n.通过柱色谱法纯化步骤(l)中得到的粗制产物，以得到式1的纯肉豆蔻烯酸鲸蜡基酯。