一种福莫司汀原料药的合成方法

摘要

本发明属于医药化学领域，特别公开了一种福莫司汀原料药的合成方法。该合成方法以亚磷酸三乙酯（I）为起始原料，经乙酰化反应得到化合物（Ⅱ）；化合物（Ⅱ）经和盐酸羟胺肟化得化合物（Ⅲ），经还原反应得到化合物（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）与2-氯乙基异氰酸酯反应生成化合物（Ⅴ）、化合物（Ⅴ）不经过分离直接进行亚硝化得目标产物（Ⅵ）。本发明工艺成熟稳定，控制简单，生产步骤简捷，产品质量好，收率比较高，所用原料廉价易得，反应条件温和。

主权项

一种福莫司汀原料药的合成方法，以结构如式（Ⅰ）所示的亚磷酸三乙酯为起始原料，其特征为，主要包括如下步骤：（1）化合物（Ⅰ）与乙酰氯在0~40℃下反应10~30h，减压蒸去低沸点前馏分，得到化合物（Ⅱ）；（2）化合物（Ⅱ）与肟化剂于‑20~40℃下反应，碱溶液脱酸，反应10~30h，反应混合物经萃取分层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到化合物（Ⅲ）的粗品；（3）化合物（Ⅲ）与还原剂在酸性条件下，于30~90℃下反应2~6h，过滤，减压蒸去溶剂，碱溶液调pH，萃取分层，有机层干燥、减压蒸馏得到化合物（Ⅳ）的粗品；（4）化合物（Ⅳ）的溶液在‑10~20℃下与2‑氯乙基异氰酸酯反应，得到化合物（Ⅴ）的溶液；（5）往化合物（Ⅴ）的溶液中一次加入有机酸、亚硝酸盐反应2~5h，加入水，分层，萃取，有机层用碱溶液洗涤至pH4~8，干燥，过滤，减压浓缩，加入结晶溶剂，过滤干燥后得到最终产物结构如式（Ⅵ）的福莫司汀。